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肝细胞癌的免疫治疗：免疫检查点抑制剂、耐药性和不良反应概述
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种令人担忧的肝癌，全球发病率和死亡率不断上升。传统疗法在治疗晚期 HCC 方面效果有限，因此需要开发新的治疗策略。免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为一种有前途的 HCC 管理策略。通过阻止肿瘤细胞通过免疫检查点逃避免疫监视，ICI 可以恢复免疫系统靶向和消除肿瘤的能力。虽然 ICI 在增强针对恶性肿瘤的免疫反应方面显示出前景，但耐药性和不良反应等挑战阻碍了其疗效。为了应对这些挑战，开发个体化的 ICI 治疗策略至关重要。靶向治疗和免疫治疗相结合具有实现综合治疗效果的潜力。此外，基于生物标志物的个体化 ICI 治疗策略在预测治疗反应和指导个性化患者护理方面很有前景。未来的研究应探索新兴的 ICI 治疗方法，以优化 HCC 免疫治疗。本综述概述了 ICI 作为 HCC 的新治疗方法，表明其在促进肿瘤免疫反应方面取得了一些成功。然而，药物耐药性和不良反应仍然是必须解决的重要考虑因素。随着定制治疗方案的发展，HCC 免疫治疗的前景有望增长，为改善患者预后提供新的机会。
免疫疗法，有针对性的治疗及其在肝细胞癌中的串扰
肝细胞癌（HCC）是一种具有挑战性的恶性肿瘤，除了手术和化学疗法以外，治疗方案有限。靶向疗法和免疫疗法的最新进展，包括PD-1和PD-L1单克隆抗体，已显示出希望，但其效率尚未达到预期。基于基因突变和其他生物标志物的生物标志物测试和个性化医学代表了HCC治疗的未来方向。为了应对这些挑战和机遇，这项全面的审查讨论了针对HCC的有针对性疗法和免疫疗法的进展，重点是剖析结合这些方式的理由，机遇和挑战。肝脏的独特生理学和许多HCC患者的纤维化存在对药物递送和效率提出了额外的挑战。在生物标志物开发和组合疗法设计方面的持续努力，尤其是在免疫疗法的背景下，有望改善高级HCC的结果。通过探索生物标志物和有针对性疗法的进步，本综述提供了对领域中挑战和机遇的见解，并提出了理性组合疗法设计的策略。
DES-γ-羧基凝血酶蛋白在肝细胞癌后术后复发风险评估
背景虽然DES -γ-羧基凝血酶蛋白在肝细胞癌诊断中的诊断中的价值已被广泛认可，但是否可以将DES -γ-羧基辅助凝结蛋白用于复发评估，这在很大程度上仍未得到探索。方法我们进行了多中心回顾性分析，包括探索队列（1074例患者，5133例DES -γ-羧基辅助蛋白蛋白测量值）和验证组（263例患者，612例，612例DES -γ-γ-碳纤维蛋白测量值），以调查Des -γ-γ-碳辅助剂是否可以评估患者是否可以评估。我们引入了DES -γ-羧基凝血酶动态速率，作为DES -γ-羧基凝血酶动态变化的归一化定量测量。des-γ-羧基凝血酶蛋白动态率进一步应用于高风险的肝肝硬化患者队列（Precar coohort，542个肝肝硬化患者，2023 DES-γ-γ-羧基辅助凝固蛋白测量值）。在这里的结果，我们在勘探队列中显示了DES-γ-羧基凝血蛋白的术后减少，这使得诊断不适合诊断的DES-γ-γ-羧基凝血蛋白阈值，而DES-γ-γ-氨基辅助辅助型原抗凝血酶动态率有明显的重复依赖性。根据DES-γ-羧基凝血酶原动力率和最终浓度对患者进行分类，表明患者均表现出最佳的中值无复发生存率，并且患者的患者呈阳性，这两者都表现出最差的无复发生存期。与恢复为阴性的患者相比，始终如一的正状态患者的无复发生存率明显较低。 这些发现在验证队列中已验证。与恢复为阴性的患者相比，始终如一的正状态患者的无复发生存率明显较低。这些发现在验证队列中已验证。此外，prect precar群中的DES -γ-羧基凝血酶蛋白动态率可以识别出额外的28％的肝硬化患者，发展为肝细胞癌。结论这些结果扩展了肝细胞癌诊断生物标志物，DES -γ-羧基辅助凝血酶，通过提出对DES -γ -γ-碳二羧基凝血酶动力学的定量测量，以监测肝细胞脑脑瘤的复发，通过提议进行定量测量测量。这种测量不限于预后，还可以提高早期肝细胞癌筛查的敏感性。
对局部疗法的完全反应加上肝细胞癌的免疫疗法
结果共有63例患者（58名男性[92.1％]；中位年龄，69岁[范围，18 - 90年]）； 38例患者（60.3％）患有大血管浸润，中位肿瘤直径为10 cm（范围3.8-31.1 cm）。中位随访时间为34.7个月（95％CI，6.5-64.6个月）。29例患者（46.0％）获得了CR。获得CR的患者的3年OS率明显高于未达到CR的患者（75.5％[95％CI，58.2％-98.3％] vs 28.1％[95％CI，7.4％-29.4％]; P <.001）。在29例CR患者中，3年的临时率为58.7％（95％CI，38.7％-79.1％），而3年的局部控制率为90.5％（95％CI，78.2％-100％）。十名患者（34.5％）出现复发；其中，有6例（60.0％）患有孤独的肝内疾病复发接受了治疗性手术治疗。缺乏肿瘤血管浸润（优势比，0.30; 95％CI，0.10-0.89），最大的病变直径为8 cm或更低的病变直径（优势比，0.26; 95％CI，0.07-0.98）与CR相关。
eIF4A1 是人类肝细胞癌的预后标志物和可操作靶点
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是一种原发性肝脏肿瘤，死亡率高，全球发病率不断上升。虽然肿瘤切除或肝移植在疾病早期有效，但晚期 HCC 的治疗选择仍然有限，且益处是暂时的。因此，迫切需要新的治疗靶点和更有效的治疗方法来对抗这种致命的癌症。在这里，我们研究了真核起始因子 4A1 (eIF4A1) 在这种肿瘤类型中的致病和治疗作用。我们观察到与非肿瘤周围肝组织相比，HCC 病变中 eIF4A1 持续上调。此外，eIF4A1 水平与 HCC 患者的预后呈负相关。在 HCC 系中，暴露于各种 eIF4A 抑制剂会引发增殖显著下降和细胞凋亡增强，同时抑制几种致癌途径。值得注意的是，eIF4A1 抑制剂在纳摩尔浓度下即可达到抗生长效果，同时使用泛 mTOR 抑制剂 Rapalink-1 可进一步增强抗生长效果。总之，我们的研究结果强调了 eIF4A1 在 HCC 中的致病相关性，并建议进一步评估基于 eIF4A 和 mTOR 抑制剂的药物组合在治疗这种侵袭性肿瘤方面的潜在用途。
靶向肝细胞癌中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号
摘要：肝细胞癌 (HCC) 的发病率稳步上升，对全球健康构成重大威胁。HCC 的发展是一个多方面、多步骤的过程，涉及各种信号级联的改变。近年来，在理解肝癌发生中起核心作用的分子信号通路方面取得了重大进展。特别是，HCC 中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路重新引起了基础和临床研究人员的关注。体外和体内临床前研究表明，在人类 HCC 细胞中靶向该信号通路的关键成分是有效的。因此，用小分子抑制剂靶向这些信号通路有望成为 HCC 患者的潜在治疗选择。在这篇综述中，我们探讨了最近在理解 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路在 HCC 中的作用方面的进展，并根据临床前研究评估了针对该信号级联作为 HCC 治疗潜在策略的有效性。
小分子抑制剂PRI-724对β-Catenin激活的肝细胞癌的抗肿瘤活性
摘要。背景/目的：CBP 是 Wnt/β-catenin 通路中的转录辅激活因子，与细胞动力学和分化有关。本研究旨在表征 β-catenin 激活的肝细胞癌 (HCC)，并评估 PRI-724（Wnt/β-catenin/CBP 信号的选择性抑制剂）对 HCC 的直接影响。材料和方法：对 199 个 HCC 切除样本进行了 β-catenin 的免疫组织化学检测。此外，使用培养的 HCC 细胞系，在用 C-82（PRI-724 的活性形式）处理细胞后分析细胞动力学及其相关蛋白。结果：18% 的 HCC 病例中发现核 β-catenin 表达，这些阳性样本中的肿瘤大小较大。在具有组成性激活的 β-catenin 的 HCC 细胞系中，C-82 抑制细胞增殖。 C-82 导致细胞周期中 G 0 /G 1 期细胞比例增加。亚 G 1 期细胞比例也增加。此外，C-82 治疗显著降低了细胞增殖标志物的表达，并增加了凋亡相关蛋白的表达。结论：PRI-724（C-82）可能是 β-catenin 激活的肝细胞癌治疗的新药物。
LncRNA CCAT1 通过靶向 QKI-5 增强肝细胞癌的化疗耐药性
研究表明，QKI-5 的缺失会增加口腔鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和肝细胞癌中的细胞增殖和转移[29, 31–33]。此外，QKI 可能与药物敏感性有关。一些研究表明，QKI-5 的过表达可以通过调节环状 RNA 来减弱阿霉素的毒性作用[34, 35]。Fang Yu 等人证明 5-FU 通过抑制 QKI 来增加 FOXO1 的表达，QKI 介导的 FOXO1 促进乳腺癌的发生[36]。QKI 在肝细胞癌中的作用仍有待充分阐明。在本研究中，我们发现 QKI-5 在 CCAT1 诱导的化疗耐药性中起着重要作用。当 QKI-5
免疫疗法治疗肝细胞癌：当前和未来选择的回顾
过去 20 年里，肝癌死亡率翻了一番，发病率呈上升趋势，已成为男性第五大常见癌症和女性第七大常见癌症。肝细胞癌 (HCC) 约占所有原发性肝癌的 90%，是全球主要的健康问题。如果在早期诊断，HCC 患者可以通过手术切除或肝移植进行治愈性治疗。不幸的是，大多数 HCC 患者处于疾病晚期并有潜在的肝功能障碍，这使得只有 15% 的患者有资格接受治愈性治疗。有几种不同的治疗方式可供选择，包括局部区域治疗射频消融、微波消融、经皮乙醇注射、经动脉化学栓塞、经动脉放射栓塞、冷冻消融、放射治疗、立体定向放射治疗、全身化疗、分子靶向治疗和免疫治疗。免疫疗法最近已成为抑制 HCC 肿瘤进展、复发和转移的一种有前途的方法。术语“免疫疗法”是一个总称，涵盖了广泛的应用和目标，包括 HCC 疫苗、过继细胞疗法、免疫检查点抑制剂和使用溶瘤病毒治疗 HCC。在美国，对于无法接受索拉非尼/仑伐替尼治疗或治疗失败的晚期患者，免疫疗法是一种相对安全的选择，因此可能为这些患者带来额外的生存益处。本综述旨在详细介绍免疫疗法的一些最新进展。本文引用：Ghavimi S、Apfel T、Azimi H、Persaud A、Pyrsopoulos NT。用免疫疗法管理和治疗肝细胞癌：对当前和未来选择的回顾。 J Clin Transl Hepatol 2020；8 (2):168 – 176. doi: 10.14218/JCTH.2020.00001。
汀类药物疗法：肝细胞癌免疫疗法的潜在辅助剂
肝细胞癌（HCC）是全球最普遍的癌症之一，占原发性肝癌的90％以上。免疫检查点抑制剂（ICI）相关的疗法与血管生成抑制相关的疗法已经彻底改变了HCC在后期和无法切除的HCC的治疗方法，因为仅ICIS就在治疗HCC方面就令人失望。除了改变免疫微环境外，肝脏中的脂质代谢异常在各种类型的HCC中都得到了广泛的特征。染色以降低胆固醇的特性及其治疗高胆固醇血症和降低心血管疾病风险的悠久历史而闻名。除了ICI和其他常规疗法外，汀类药物经常被血脂异常的晚期HCC患者使用，这通常以肝脏中胆固醇和脂肪酸异常的累积为特征。在临床前和临床研究的支持下，他汀类药物可能会意外地通过调节炎症反应和免疫微环境来提高HCC患者ICI治疗的效率。本综述讨论了HCC中脂质代谢的异常变化，总结了HCC中染色的临床证据和益处，并展示了他汀类药物在与免疫疗法结合时转化HCC免疫微环境的可能机械作用。因此，他汀类药物疗法的使用可能是对HCC免疫疗法的新颖而有价值的佐剂。