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TFEB 在发育和再生过程中调控小鼠肝细胞命运
已清楚的是，胎儿和出生后肝脏 (LPC) 中的多能干细胞能够分化为肝细胞和胆管细胞。然而，与 LPC 分化有关的信号通路仍未完全了解。转录因子 EB (TFEB) 是溶酶体生物合成和自噬的主要调节因子，已知其参与成骨细胞和髓系分化，但它在肝脏谱系承诺中的作用尚未得到研究。我们在这里表明，在发育和再生过程中，TFEB 驱动小鼠 LPC 分化为祖细胞/胆管细胞谱系，同时抑制肝细胞分化。遗传相互作用研究表明，Sox9 作为前体细胞和胆道细胞的标志物，是 TFEB 的直接转录靶点，也是其影响肝细胞命运的主要介质。总之，我们的研究结果确定了一条控制肝细胞谱系承诺的未探索的通路，其失调可能在胆道癌中发挥作用。
肿瘤细胞中 MARCHF3 降解 PARP1 引发树突状细胞中 cCAS-STING 激活，从而调节肝细胞癌中的抗肿瘤免疫
摘要 背景 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性显著限制了肝细胞癌 (HCC) 患者免疫治疗的疗效。然而，免疫治疗耐药性的机制仍然不太清楚。我们的目的是在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 治疗框架内阐明膜相关环 CH 型指 3 (MARCHF3) 在 HCC 中的作用。 方法 在对 ICI 表现出不同反应的 HCC 肿瘤的转录组谱中鉴定出 MARCHF3。在人类中，通过多重免疫组织化学评估 MARCHF3 表达与肿瘤微环境 (TME) 之间的相关性。此外，通过流式细胞术评估了肿瘤细胞中的 MARCHF3 表达和免疫细胞浸润。 结果 在对 ICI 有反应的患者的肿瘤中，MARCHF3 显著上调。HCC 细胞中 MARCHF3 表达的增加促进了树突状细胞 (DC) 成熟并刺激 CD8 + T 细胞活化，从而增强了肿瘤控制。从机制上看，我们确定 MARCHF3 是 DNA 损伤反应的关键调节因子。它通过 K48 连接的泛素化直接与聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 相互作用，导致 PARP1 降解。该过程促进双链 DNA 的释放并激活 DC 中的 cCAS-STING，从而启动 DC 介导的抗原交叉呈递和 CD8 + T 细胞活化。此外，ATF4 转录调控 MARCHF3 表达。值得注意的是，PARP1 抑制剂奥拉帕尼增强了抗 PD-1 免疫疗法在皮下和原位 HCC 小鼠模型中的疗效。结论 MARCHF3 已成为 HCC TME 中免疫景观的关键调节因子，并且是 HCC 的有力预测生物标志物。将针对 DNA 损伤反应的干预措施与 ICI 相结合是一种有前途的 HCC 治疗策略。
在天然衍生物中通过计算机模拟鉴定有希望治疗肝细胞癌的 PDE5 抑制剂：一项涉及对接和 ADMET 的研究
肝细胞癌 (HCC) 死亡率高，是全球面临的重大健康挑战，迫切需要先进的治疗策略。本研究采用计算机方法从已获批准的 IBS_Scaff 532 天然化合物库中识别潜在的磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂。PDE5 抑制剂因其潜在的抗肿瘤作用而备受关注。研究人员使用分子对接模拟评估了这些化合物与调节细胞 cGMP 通路的 PDE5 酶的结合效果。此外，ADMET 分析预测了候选抑制剂的药理和安全性。值得注意的是，IBS_NC-0322 和 IBS_NC-0320 等化合物表现出良好的 ADMET 特性和强的结合亲和力。这些发现表明它们具有作为治疗 HCC 的治疗剂的潜力。虽然计算机模拟方法是宝贵的筛选工具，但后续的实验验证和临床试验对于确认至关重要。
肠道微生物组对肝细胞癌免疫疗法抗性的影响：评论文章
近年来，由于免疫疗法的出现，例如免疫检查点抑制剂（ICI）[4]，HCC的治疗方面取得了显着突破。其中，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab）和PD-1抑制剂（Nivolumab，Pembrolizumab）在HCC管理中显示出令人鼓舞的结果[5]。尽管这些疗法的作用机理在其他地方进行了综述，但简要概述如下：在免疫细胞表面发现了编程的死亡（PD）-1蛋白，并且属于CD-28蛋白质家族[4]。PD-1与靶细胞上PD-1与程序性死亡配体（PDL）-1或PDL-2的结合抑制了免疫系统的反应，最终导致外周耐受性和恶性细胞的生长。阻断PD-1与其受体的结合可以防止这种抑制信号，并帮助免疫系统安装适应性的，有针对性的反应[6]。
原创文章 Dystrobrevin beta 是肝细胞癌的一个有希望的预后生物标志物和治疗靶点
摘要：目的：抗肌萎缩蛋白β（DTNB）是肌营养不良蛋白相关蛋白复合物（DPC）的组成部分。我们前期的RNA测序（RNA-seq）研究表明，敲低肝细胞癌（HCC）细胞中的致癌长链非编码RNA（ln cRNA）HOXD簇反义RNA 1（HOXD-AS1）可降低DTNB的表达水平。但DTNB与HCC之间的关联仍不明确。方法：采用定量实时PCR（qRT-PCR）验证HCC细胞系中DTNB的上调及HOXD-AS1对其表达的调控作用。通过生物信息学分析探讨DTNB在HCC中的潜在临床意义、生物学功能及其机制。验证DTNB在HCC组织中的高表达，并通过体外功能缺失试验研究其在HCC中的生物学功能。结果：DTNB 在肝癌细胞中高表达，并且在几种肝癌细胞系中受 lncRNA HOXD-AS1 的正向调控。DTNB 的上调与 T 分期、组织学分级、肿瘤状态、邻近肝组织炎症、甲胎蛋白 (AFP) 水平和不良预后显着相关，是与总体生存率相关的独立风险指标，对肝癌的诊断和预后具有重要意义。DTNB 还与免疫细胞浸润、免疫治疗和对抗肝癌药物的敏感性密切相关。鉴定出与 DTNB 在肝癌中共表达的基因，功能富集分析表明 DTNB 可能通过调节细胞周期在肝癌中发挥作用。预测并验证了肝癌中 HOXD-AS1/miR-139-3p/DTNB 的潜在 ceRNA（竞争性内源性 RNA）调控轴。 DTNB 的高表达在我们的 HCC 队列中得到验证，功能丧失试验表明，DTNB 敲低可抑制 HCC 细胞的增殖、迁移和侵袭，并引发细胞周期停滞在 G0/G1 期。结论：DTNB 是 lncRNA HOXD-AS1 的下游靶标，具有作为预后生物标志物和 HCC 治疗靶标的潜在用途。
STAT1-GSDME 焦亡回路的药理激活增强了肝细胞癌的表观遗传免疫治疗
摘要 背景 基因组筛查发现，在对免疫检查点阻断 (ICB) 有耐药性的肿瘤中存在干扰素-γ (IFN γ) 通路缺陷。然而，其非突变调控和治疗发展的可逆性仍不太清楚。 目的 我们旨在鉴定与 ICB 耐药性相关的可用药组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，并开发一种针对肝细胞癌 (HCC) 患者的易于转化的联合治疗方法。 设计 我们通过单细胞 RNA 测序将来自 pembrolizumab 试验 (NCT03419481) 的 HCC 患者的预后结果与所有 HDAC 亚型的肿瘤细胞表达相关联。我们使用免疫分析、单细胞多组学和染色质免疫沉淀测序研究了选择性 HDAC 抑制在 4 种 ICB 耐药原位和自发模型中的治疗效果和作用机制，并通过基因调控和共培养系统进行验证。结果 HDAC1 / 2 / 3 表达较高的 HCC 患者表现出 IFN γ 信号传导缺陷，并且在 ICB 治疗中生存率较差。选择性 I 类 HDAC 抑制剂 CXD101 的短暂治疗使 HDAC1/2/3 高肿瘤对 ICB 疗法重新敏感，导致 CD8 + T 细胞依赖性抗肿瘤和记忆 T 细胞反应。从机制上讲，CXD101 与 ICB 协同作用，通过增强染色质可及性和 IFN γ 反应基因的 H3K27 过度乙酰化来刺激 STAT1 驱动的抗肿瘤免疫。肿瘤内募集 IFN γ + GZMB + 细胞毒性淋巴细胞进一步促进 CXD101 诱导的 Gasdermin E (GSDME) 的裂解，从而以 STAT1 依赖的方式触发细胞焦亡。值得注意的是，GSDME 的缺失模仿了 STAT1 敲除，通过阻止细胞焦亡和 IFN γ 反应消除了 CXD101-ICB 联合疗法的抗肿瘤功效和生存益处。结论我们的免疫表观遗传策略利用 IFN γ 介导的网络来增强癌症免疫循环，揭示了自我强化的 STAT1-GSDME 细胞焦亡回路作为正在进行的 II 期试验的机制基础，以应对 ICB 耐药性（NCT05873244）。
肝细胞癌患者新辅助免疫检查点抑制剂治疗后的病理反应：一项跨试验、患者水平的分析
英国伦敦帝国理工学院外科和癌症系癌症科（A D'Alessio MD、B Stefanini MD、CAM Fulgenzi MD、C Celsa MD PhD、GF Manfredi MD、A Cortellini MD PhD、DJ Pinato MD PhD）和外科科（M Pai MD）；意大利诺瓦拉东方皮埃蒙特大学“A. Avogadro”转化医学系（GF Manfredi、DJ Pinato）；意大利博洛尼亚大学医学和外科科学系（B Stefanini）；美国纽约州纽约市西奈山医院 Tisch 癌症研究所医学系、血液学-肿瘤学科（J Blanter MD、B Adegbite MD、F Crowley MD、TU Marron MD PhD）；英国伦敦 Barts Health NHS Trust 的 Barts 和伦敦 HPB 中心（V Yip MD）和肿瘤内科（S Slater MD）；意大利巴勒莫大学健康促进、母婴保健、内科和医学专业系胃肠病学和肝病学部（C Celsa）；英国伦敦圣玛丽医院伦敦帝国理工学院消化病系（RD Goldin MD 教授）；美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院病理学、分子和细胞医学系（SC Ward MD PhD、MI Fiel MD）；约翰霍普金斯大学医学院 Sidney Kimmel 综合癌症中心，
人工智能在肝细胞癌药物研发中的应用：创新与未来方向
肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的主要原因，治疗方案有限且预后不良。将人工智能 (AI) 与临床和组学数据结合使用，为设计一种可以改善 HCC 患者预后和临床试验的药物提供了变革性的潜力。通过使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)、空间转录组学和蛋白质组学等先进技术，AI 已成为预测药物反应、识别生物标志物和优化治疗策略的有力工具。本文旨在探索 AI 在 HCC 临床管理药物发现中不断发展的作用，重点关注其在预测药物敏感性、优化临床试验中的应用。此外，我们评估了 AI 模型面临的挑战，例如可解释性有限、数据质量和监管接受度。我们的分析重点介绍了几个案例研究，其中采用 AI 驱动的模型来预测 HCC 患者的治疗反应和生存结果。AI 已证明在简化临床试验患者选择、改进试验设计和识别耐药机制方面有效。此外，AI 工具在药物再利用、识别新型治疗候选药物以及优化现有药物（如免疫检查点抑制剂和多激酶抑制剂，如索拉非尼和瑞戈非尼）的疗效方面发挥了重要作用。AI 驱动的进步显著增强了对 HCC 的理解和治疗。
空间单细胞分析和邻域分析揭示了肝细胞癌中与检查点抑制剂治疗结果相关的免疫结构的决定因素
摘要背景对于肝细胞癌（HCC）中对检查点免疫疗法的反应的决定因素仍然很了解。预计肿瘤微环境（TME）中免疫反应的组织有望控制免疫疗法的结局，但空间免疫型仍然很差。目的我们假设空间免疫网络体系结构的反卷积可以鉴定HCC中临床相关的免疫型。设计，我们对101例患者的HCC组织进行了高度多重的成像质量细胞仪。我们在发现和验证队列中进行了深入的空间单细胞分析，以否定HCC免疫结构异质性的决定因素，并开发了用于预测免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的空间免疫分类。结果生物信息学分析确定了HCC TME中的23个主要免疫，基质，实质和肿瘤细胞类型。无监督的邻域检测确定了三个免疫结构，具有不同的免疫细胞参与和以CD8 T细胞，髓样免疫细胞或B和CD4 T细胞为主的免疫检查点。我们使用这些定义了三种主要的空间HCC免疫型，这些免疫型反映了更高水平的肿瘤内免疫细胞组织：耗尽，分隔和富集。在ICI治疗下的无进展生存期在空间免疫类型之间显着差异，富集患者的存活率提高。在肿瘤内异质性患者中，一个富集区域的存在控制了长期生存。