1 巴黎 CARPEM 癌症研究所、AP-HP、AP-HP 中心、乔治蓬皮杜欧洲医院肝胃肠病学和消化肿瘤学系,法国巴黎勒布朗街 20 号,75015; arnaud.bayle@aphp.fr (AB); debora.basile@aphp.fr (数据库); geraldine.perkins@aphp.fr (GP) 2 巴黎癌症研究所 CARPEM, AP-HP, AP-HP。乔治蓬皮杜欧洲医院生物化学系中心,法国巴黎 75015; simon.garinet@aphp.fr (新加坡); pierre.laurent-puig@aphp.fr(PL-P.); helene.blons@aphp.fr (HB) 3 科德利埃研究中心,法国巴黎索邦大学 INSERM,75015 巴黎,法国 4 巴黎 CARPEM 癌症研究所,AP-HP,AP-HP.Center,医学生物信息学系,乔治蓬皮杜欧洲医院,75015 巴黎,法国; bastien.rance@aphp.fr * 通信地址:jtaieb75@gmail.com † AB 和 DB 对这项工作做出了同等贡献。
背景:结直肠癌 (CRC) 是癌症相关死亡的主要原因,2022 年新增病例超过 190 万,死亡人数为 90.4 万。化疗是 CRC 的主要治疗方法,但常常导致骨髓抑制,严重影响治疗效果和患者预后。目前缺乏化疗引起的骨髓抑制的预测工具。方法:这项回顾性研究分析了 2020 年 4 月至 2024 年 7 月期间广安门医院接受一线化疗 (CapeOx、FOLFOX、FOLFIRI) 的 855 名 CRC 患者。患者分为训练组 (684) 和验证组 (171)。单变量分析、LASSO 回归和多变量逻辑回归确定了骨髓抑制的危险因素,并使用 ROC 曲线、校准曲线和决策曲线分析开发和验证了预测列线图。采用倾向评分匹配 (PSM) 来最小化组间基线差异,然后对 PSM 后数据进行多元逻辑回归分析。结果:两组的骨髓抑制发生率相似(33.04% vs. 32.16%)。显着的预测因素包括年龄、吸烟、糖尿病、BMI、肿瘤位置、肺转移、白蛋白 (ALB) 水平和癌胚抗原 (CEA) 水平。列线图显示出良好的预测性能,训练组和验证组的 AUC 值分别为 0.78 和 0.80,显示出一致且有临床意义的预测。PSM 进一步验证了模型的稳健性,证实 BMI 是骨髓抑制的一致显着预测因子。结论:该研究确定了 CRC 患者化疗引起的骨髓抑制的关键风险因素,并制定了预测列线图。该工具可以帮助临床医生评估风险并指导治疗决策。局限性包括潜在的选择偏差和需要在不同人群中进行外部验证。未来的研究应该进一步完善和验证这个预测模型。
考虑到1,2,3-三唑结构的有效抗弹性特性,以及2H-1,4-苯并毒素3(4H)在开发神经退行性疾病的治疗方法中的广泛使用,一系列2H-1,4-苯唑 - 3(4H) - 单位衍生物的一系列 - 介绍了一系列的启示。对小胶质细胞中抗炎性活性的筛查表明,E2,E16和E20化合物表现出最有希望的作用,没有明显的细胞毒性。这些化合物有效地降低了LPS诱导的NO产生,并显着降低了促炎性细胞因子IL-1β,IL-6和TNF-α的转录水平。此外,他们下调了与LPS刺激响应炎症相关酶Inos和Cox-2的转录和蛋白质水平。分析了这些衍生物在小胶质细胞中的抗炎性机制,细胞内ROS水平和NRF2-HO-1信号传导途径的激活。结果表明,2H-1,4-苯唑3(4H) - 一种衍生物显着激活了NRF2-HO-1途径,减少了LPS诱导的ROS的产生,并减轻了小胶质细胞的影响。分子对接研究表明,E2,E16和E20的化合物可以与NRF2相关的结合位点相互作用,从而阻止了KEAP1的降解。此外,小鼠的急性毒性测试表明,化合物E16表现出良好的安全性。
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多种遗传关联表明编码蛋白质的Th17相关基因(例如IL-17A,IL-23和STAT3)以及牛皮癣之间存在致病关系。对此链接的进一步支持来自于以下发现:针对IL-17A,IL-17RA和IL-23的中和抗体在牛皮癣,牛皮癣关节炎和性脊髓炎等疾病中有效。RORγT是一种驱动Th17极化和细胞分泌的中心位置转录因子,因此RORγT的调节可能会为患者提供额外的好处。然而,RORγT在胸腺中T细胞的正常发育和小鼠中RORγT的遗传破坏中起作用,导致源自胸腺中的淋巴瘤的发展。虽然尚未确定RORγT活性的下调会导致人类的后果,但希望进一步了解胸腺效应,以支持该靶标的进步作为对Th17驱动疾病的潜在治疗方法。在此,我们介绍了最近公开的RORγt逆激动剂的表征,在体外和对TH17终点的体外和体内降低了靶标参与和疗效,但需要更高的体外浓度以影响胸腺细胞凋亡。
结直肠癌 (CRC) 是当今重大的公共卫生问题。化疗药物(包括 5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿霉素和紫杉醇)可有效阻止恶性细胞的发展。然而,这些药物会影响健康细胞并产生许多副作用。本研究采用计算分子对接方法和 ADME-T 分析来研究所选的草药抗癌化合物(苦杏仁苷)对抗结肠癌的作用。使用 Schrödinger Suite 对 CDK-2 蛋白进行分子对接分析。此外,使用 Protox III、pkCSM 和 SwissADME 网络服务器对苦杏仁苷进行 ADME-T 分析,以评估其物理化学、药代动力学和药效学特性。结果表明,苦杏仁苷对靶蛋白 CDK-2 具有最大结合亲和力(-10.92 kcal/mol)。 ADME-T 分析表明苦杏仁苷可能是治疗 CRC 的潜在化疗药物。苦杏仁苷口服时无致癌性和遗传毒性,且急性口服毒性低。这项研究将有助于科学界和社会寻找治疗 CRC 的有效药物。
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