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肥大细胞标记的诊断和预后意义...
摘要人类免疫缺陷病毒（HIV）感染继续构成重大的全球健康挑战，需要在诊断和预后方面取得进步来优化疾病管理。主要因其在过敏反应中的作用而被认可，但在HIV/AIDS的背景下，肥大细胞已成为具有诊断和预后意义的潜在标记。本文旨在综合当前的见解，并描述有关肥大细胞标记物在诊断艾滋病毒感染，预测疾病进展和指导治疗策略中效用的未来方向。肥大细胞，配备了不同的标记物，例如胰蛋白酶，Chymase，羧肽酶A3和C-KIT/CD117受体，具有组织特异性的表达模式，可作为HIV感染的诊断指标。了解不同组织和体液中这些标记的动力学有望准确地诊断HIV诊断，疾病分期和监测治疗反应。此外，肥大细胞标记物在艾滋病毒/艾滋病中的预后意义在于它们预测疾病进展，免疫失调和临床结果的潜力。将肥大细胞标记物集成到临床应用中，为艾滋病毒/艾滋病中的诊断测定，患者监测方案和治疗策略提供了有希望的途径。未来的研究方向涉及基于肥大细胞特异性标记的新型诊断工具和靶向疗法的开发，潜在地彻底改变了临床实践，并在HIV/AIDS管理中增强了患者护理。继续研究肥大细胞标记物的诊断和预后含义，具有巨大的潜力，可以提高我们的理解和改善艾滋病毒/艾滋病管理的结果。
整合素B1介导的肥大细胞免疫
背景：IgE介导的肥大细胞（MC）脱粒提供了快速保护，以防止环境危害（包括动物毒液）。一部分居民的MC与血管密切相关。这些血管周围的MC将投影扩展到血管腔中，并将其作为获得静脉注射IgE的首次MC，这表明MCS的IgE负载取决于其血管缔合。目的：我们试图阐明MC-血管相互作用的分子基础，并确定其与IgE介导的免疫反应的相关性。方法：我们通过有条件的基因靶向小鼠的有条件基因在MC中有选择地灭活ITGB1基因，编码了整联蛋白粘附分子的B 1链（ITGB1）。我们分析了皮肤MC的血管关联，表面IgE密度以及结合MC表面分子的循环抗体的能力，以及通过不同途径给予抗原的体内反应。结果：缺乏ITGB1表达严重损害的MC-血管关联。ITGB1偏高的MC显示表面IgE的正常密度，但静脉注射抗体的结合减少。尽管它们在体内响应IgE连接的降解能力没有受损，但对脉管系统中循环的抗原的过敏反应在很大程度上被取消了。结论：ITGB1介导的MC与血管的关联是MC免疫监测血管含量的关键，但对于将内源性IgE缓慢稳态加载到组织居住的MCS上的稳定稳态载荷是可分配的。（J Alrergy Clin Immunol 2024; 154：745-53。）
两栖肥大细胞：chytrid真菌感染的障碍
隶属关系：美国华盛顿特区乔治华盛顿大学生物科学系1。2史密森尼国家动物园和保护生物学研究所，美国华盛顿特区，史密森尼国家动物园和保护生物学研究所。3美国华盛顿特区乔治敦大学伦巴第综合癌症中心肿瘤学系。 4病理学，微生物学和免疫学部门以及儿科，范德比尔特大学医学院，美国田纳西州纳什维尔。 5生物科学系，美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学 *通讯作者：Suite 6000，800 22 ND ST NW，华盛顿特区，20052年，美国。 电话：202-994-8076电子邮件：leon_grayfer@gwu.edu。3美国华盛顿特区乔治敦大学伦巴第综合癌症中心肿瘤学系。4病理学，微生物学和免疫学部门以及儿科，范德比尔特大学医学院，美国田纳西州纳什维尔。 5生物科学系，美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学 *通讯作者：Suite 6000，800 22 ND ST NW，华盛顿特区，20052年，美国。 电话：202-994-8076电子邮件：leon_grayfer@gwu.edu。4病理学，微生物学和免疫学部门以及儿科，范德比尔特大学医学院，美国田纳西州纳什维尔。5生物科学系，美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学 *通讯作者：Suite 6000，800 22 ND ST NW，华盛顿特区，20052年，美国。 电话：202-994-8076电子邮件：leon_grayfer@gwu.edu。5生物科学系，美国田纳西州纳什维尔市范德比尔特大学 *通讯作者：Suite 6000，800 22 ND ST NW，华盛顿特区，20052年，美国。电话：202-994-8076电子邮件：leon_grayfer@gwu.edu。
荨麻疹和其他肥大细胞疾病的新治疗方法
图 3 肥大细胞疾病治疗靶点。肥大细胞的逐步激活使得治疗靶向激活的每个阶段成为可能：(1) 肥大细胞在与已知可避免的触发因素相互作用时被激活。(2) 肥大细胞的激活是通过 IgE 依赖性 Fc ε RI 激活或 IgE 非依赖性激活受体实现的，这可分别被 IgE 抑制剂和其他激活分子的抑制剂阻断。(3) 激活的肥大细胞分泌脂质介质（例如白三烯、前列腺素、血小板活化因子）、细胞因子、趋化因子和生长因子，(4) 经历含有预先形成的介质（例如组胺、蛋白酶、细胞因子）的分泌颗粒脱颗粒；这些细胞外介质可在分泌后被阻断，以抑制导致炎症的下游过程。 （5） MC 迁移、增殖和存活依赖于 KIT，这是一种 SCF 结合受体，其激活可被 KIT 抑制剂阻断，从而通过 MC 耗竭来抑制 MC。 （6） 通过激动剂配体与抑制性受体（如 Siglec-8）结合来阻断 MC 激活，可用于 MC 沉默策略。
炎症诱导的肥大细胞衍生的神经生长因子
诱发性外阴痛 (PV) 的特征是局部慢性外阴疼痛。它与外阴反复发炎、肥大细胞 (MC) 积聚和神经元发芽的病史有关。然而，外阴炎症如何促进脊髓神经元发芽和基因表达适应，从而导致过敏和疼痛感的机制尚不清楚。在这里，我们发现与没有 PV 的女性 (n = 4) 相比，患有 PV 的女性 (n = 8) 的外阴组织以 MC 积聚和神经元发芽为特征。此外，我们在 PV 动物研究中观察到了这些变化。因此，我们发现反复的外阴酵母多糖炎症刺激会导致持久的机械和热外阴高敏性，这是由外阴神经元中 MC 的积累、神经元的发芽、疼痛通道 (TRPV1 和 TRPA1) 的过度表达以及脊髓/背根神经节 (DRG) (L6-S3) 中与神经可塑性、神经炎症和神经生长因子 (NGF) 相关的基因表达的长期增加所介导的。然而，在外阴炎症期间使用富马酸酮替芬 (KF) 稳定 MC 活性来调节 NGF 通路会减弱 NGF 和组胺的局部增加，以及脊髓中促炎细胞因子和 NGF 通路转录的升高。此外，炎症期间的 KF 治疗可调节外阴神经元中的 MC 积累、神经元过度支配和 TRPV1 和 TRPA1 通道的过度表达，从而防止外阴疼痛的发展。对炎症期间 NGF 通路的彻底检查表明，使用 NGF 非肽抑制剂 (Ro08-2750) 阻断 NGF 活性可调节与神经可塑性和脊髓 NGF 通路相关的基因的上调，以及调节神经元发芽和疼痛通道的过度表达，从而降低外阴过敏水平。另一方面，刺激外阴的 NGF 通路会促进神经元发芽、疼痛通道的过度表达以及与神经可塑性、神经炎症和脊髓 NGF 相关的基因表达增加，导致持久的外阴过敏。总之，我们的研究结果表明，炎症引起的外阴异常性疼痛是由外阴中的 MC 积累、神经元萌发和神经调节介导的。此外，慢性外阴疼痛可能涉及脊髓基因表达的长期适应，这可能在中枢敏化和疼痛维持中起着关键作用。令人惊讶的是，在炎症的关键时期调节 NGF 通路可通过调节前庭和脊髓中的神经元变化来防止外阴疼痛的发展，这表明 NGF 通路在 PV 发展中起着根本性的作用。
更新系统性肥大细胞增多症峰值
-- 首席执行官 Kate Haviland 将于美国太平洋时间 1 月 13 日星期一上午 9:00（美国东部时间下午 12:00）出席摩根大通会议 -- 马萨诸塞州剑桥，1 月 12 日 -- Blueprint Medicines Corporation (Nasdaq: BPMC) 今天提供了 2025 年企业展望和持续增长战略，利用公司成熟的研发和商业能力。Blueprint Medicines 首席执行官 Kate Haviland 表示：“随着 AYVAKIT 向数十亿美元的机会发展，巩固我们的 SM 特许经营权，以及我们的下一个具有轰动潜力的项目 BLU-808 成为焦点，我们将以公司有史以来最强大的地位进入 2025 年。我们有许多商业和临床催化剂，我们预计将为患者和股东带来重大的近期和长期价值。” “在可扩展创新和卓越运营的推动下，我们希望通过靶向肥大细胞从根本上改变许多过敏和炎症疾病的治疗方式。我们已经建立了一个高性能的商业引擎，实现了从研究到开发再到商业化的真正一体化方法，使我们能够实现运营效率并实现持久的财务状况。”系统性肥大细胞增多症 (SM)：一个巨大且不断增长的机会基于迄今为止 AYVAKIT 全球上市的强劲势头、确诊 SM 患者的显着持续增长以及新的流行病学数据表明 SM 的患病率高于之前认为的，Blueprint 现在估计该公司 SM 特许经营权的峰值收入机会为 40 亿美元，预计到 2030 年 AYVAKIT 将实现 20 亿美元的年收入。Blueprint 计划在 2025 年 2 月报告 2024 年第四季度和全年的财务业绩。该公司此前曾于 2024 年 10 月提供了 AYVAKIT 产品 2024 年全年收入 4.75 亿至 4.8 亿美元的预期，比 2023 年增长超过 130%。BLU-808 健康志愿者试验的积极数据 Blueprint 今天公布了第 1 阶段单次递增剂量 (SAD；n=56) 和多次递增剂量 (MAD；这项试验是一项针对健康志愿者的临床试验，试验对象为 BLU-808，这是一种高效且选择性的口服野生型 KIT 抑制剂，试验剂量为 31 人，为期 14 天。详细数据将在摩根大通会议上公布。安全性：BLU-808 在所有测试剂量下均耐受性良好。在接受 BLU-808 治疗的 MAD 队列 [1-12 mg，每日一次 (QD)] 中，所有治疗出现的不良事件 (AE) 均为 1 级。没有出现严重不良事件，没有因不良事件而停药或调整剂量，实验室测量值也没有发生重大变化。
酪氨酸激酶抑制剂作为犬肥大细胞肿瘤的替代治疗
犬类肥大细胞肿瘤（MCT）的当前金标准处理使用硫酸葡萄酸盐（VBL）作为化学疗法，尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）最近已被证明是值得的治疗候选者。与标准VBL治疗相比，该系统审查旨在分析与TKI治疗的MCT治疗的狗中的总体生存率（OS），无进展生存率（PFS），总反应率（ORR）以及完整的（CR）或部分反应（PR）。系统审查已在标识10.17605/osf.io/wypn4（https://osf.io/）下的“开放科学框架（OSF）数据库”中注册。在九个数据库中进行了电子搜索。还选择了符合条件研究的参考文献，以发现更多登记册。共有28项研究符合资格标准，并从合格研究的参考文献中恢复了另一项研究，共有29项精选研究。用酪氨酸激酶抑制剂治疗的狗的总体反应率，完全反应和部分反应高于用葡萄碱治疗的狗。与酪氨酸激酶抑制剂治疗的狗相比，葡萄蛋白细胞处理的狗的总生存和无进展生存率更高。用酪氨酸激酶抑制剂处理的突变试剂盒与用葡萄蛋白治疗的狗的总生存期和无进展生存期更长。重要的是要考虑应降低结果解释的研究局限性，videlicet，提取的数据缺乏样本标准化，包括动物特征，突变检测方法，肿瘤特征和治疗类型等变量，这些变量可能影响了研究结果。
肥大细胞作为靶标 - 对最近的治疗方法的全面综述
摘要：肥大细胞（MCS）是分布在几乎所有组织中的免疫细胞，主要是在皮肤中，靠近血管和淋巴管，神经，肺部和肠道。尽管MC对于健康的免疫反应至关重要，但它们的过度活动和病理状态可能导致许多健康危害。肥大细胞活性的副作用通常是由脱粒引起的。可以由免疫因子触发，例如免疫球蛋白，淋巴细胞或抗原 - 抗体复合物以及非免疫因子，例如辐射和病原体。肥大细胞的强烈反应甚至会导致过敏反应，这是最威胁生命的过敏反应之一。更重要的是，肥大细胞通过调节肿瘤生物学的各种事件（例如细胞增殖和生存，血管生成，侵袭性和转移）来在肿瘤微环境中发挥作用。肥大细胞作用的机制仍然很少了解，因此很难为其病理状况开发疗法。本综述着重于针对肥大细胞脱粒，过敏反应和MC衍生肿瘤的可能的疗法。