•雄性LDL受体敲除(LDLR - / - )小鼠用快餐饮食(FFD)喂养18周,以诱导MASH特征,并用TVB-3664(替代FASN抑制剂denifanstat,5 mg/kg,PO,PO,pO,QD)或RESMETMETIROM(MGL-316,MGL-31,QG),QGL-31,QGL-316,QGL-31,QGL-3196,ON 3 MGL-31,ON,ON 3 MGL-316,ONS Q. 10周。终点包括肝酶,脂质和肝组织学。原代人HSC被TGF-B1刺激,并在各种浓度下用denifanstat或resmetirom处理
grasp65是一种由高尔基体相关的外围蛋白,该蛋白由Gorasp1基因编码,并且在体外堆叠了高尔基体蓄水系统所需。也已经提出了Grasp65在细胞分裂调节中的关键作用。然而,小鼠中Grasp65的耗竭对高尔基体结构的影响很小,迄今为止,该基因尚未与任何人类表型相关。在这里,我们报告了GORASP1(C.1170_1171DEL; P.ASP390GLUFS*18)的第一个人类致病变异的识别,该患者将神经发育障碍与神经增强性,Neuromuscu-神经肌肉,神经肌肉和骨骼异常相结合。功能分析表明,这种变体导致完全缺乏GRASP65。高尔基体的结构没有显示出碎片化,但是检测到诸如低溶性等异常的糖基异常。有丝分析分析表明,与极性染色体的突起酶和中期过量过多,表明细胞周期会延迟。在RPE细胞中概括了这些表型,其中CRISPR/CAS9引入了类似的突变。这些结果表明,人类中的grasp65丢失引起与糖基化和有丝分裂进程中缺陷相关的新型高尔基体病。
图3:这无疑是本文中最重要的信息之一。i认识到糖基化总体上受到影响,但在这个水平上,通过质谱来深入分析患者细胞的N-糖基化状态至关重要,以了解这种缺陷,戈尔吉帕蒂和糖基化之间的联系。作者使用WGA确认其糖基化缺陷。我会建议他们重复SNA和MAA的实验,这些实验是更具体的凝集蛋白。作者检测到apociii糖基化缺陷,而在转铁蛋白中无。在O-Glycans上发生的溶苷位在Alpha 2,3中,而对于N-Glycans,这主要是Alpha 2,6。缺陷可能只会影响α2,3溶性。使用两个凝集素SNA和MAA的使用应回答这个问题,但这就是为什么通过质谱法中患者细胞的N-糖基化状态很重要。这也可以在本文第二部分中使用的RPE突变细胞中完成。
在体外:RHE与ART26.12(1、3或10μM),JAK抑制剂I(10μM)或无药物(刺激对照组)一起孵育24小时。将细胞因子混合物(IL-17 + IL-22 + TNF-α下的3 ng/ml添加)添加48小时。并行运行一个未刺激的控件。通过mRNA测量了62个牛皮癣相关基因的表达水平,并与两个家具基因进行了分析。体内:ART26.12(25或100 mg/kg BID),BMS -986165(TYK2抑制剂; 10 mg/kg QD)或媒介物(BID)是口服(PO),每天从一天开始服用(PO)。在剂量后第1小时的第1-7天,IMQ奶油(62.5 mg)或凡士林局部应用于小鼠背部的剃光皮肤。从第1-7天开始,牛皮癣区域和严重程度指数(PASI)用于评估皮肤炎症。在第8天采集末期皮肤和血液样本进行'Omics分析。
饮食中钠的90%以上超过90%来自餐盐,而加工食品则占盐分消耗的75%(6)。世界卫生组织(WHO)提议将钠摄入量减少到普通人群不到2000毫克/天(7)。但是,在大多数国家 /地区,钠的消费量明显高于建议的数量。2010年,全球平均钠摄入量为每天3.95 g,相当于每天10.06 g盐,几乎是WHO建议限制每天2 g的两倍(8)。美国国家学院对钠和钾的饮食参考摄入量的最新更新(2019年)建议所有19岁及以上的成年人的钠足够摄入量为1,500 mg/d(9)。在美国,大约90%的成年人消耗钠的含量超过建议的数量,平均每天3400毫克(10)。在亚洲国家,过度钠摄入量也普遍存在。在中国,大约92.6%的成年人消耗的钠含量超过了建议的数量,平均每天5,013毫克(11)。各个国家的发展又开发,正在采用策略来减少其人群中盐分的消费。这些策略包括建立食物的盐目标,为高盐制品强制性标签以及对消费者进行教育。
grasp65是一种由高尔基体相关的外围蛋白,该蛋白由Gorasp1基因编码,并且在体外堆叠了高尔基体蓄水系统所需。也已经提出了Grasp65在细胞分裂调节中的关键作用。然而,小鼠中Grasp65的耗竭对高尔基体结构的影响很小,迄今为止,该基因尚未与任何人类表型相关。在这里,我们报告了GORASP1(C.1170_1171DEL; P.ASP390GLUFS*18)的第一个人类致病变异的识别,该患者将神经发育障碍与神经增强性,Neuromuscu-神经肌肉,神经肌肉和骨骼异常相结合。功能分析表明,这种变体导致完全缺乏GRASP65。高尔基体的结构没有显示出碎片化,但是检测到诸如低溶性等异常的糖基异常。有丝分析分析表明,与极性染色体的突起酶和中期过量过多,表明细胞周期会延迟。在RPE细胞中概括了这些表型,其中CRISPR/CAS9引入了类似的突变。这些结果表明,人类中的grasp65丢失引起与糖基化和有丝分裂进程中缺陷相关的新型高尔基体病。
摘要 原发性阿米巴脑膜脑炎 (PAM) 是一种由自由生活的阿米巴原虫 Naegleria 引起的迅速致命的感染。阿米巴沿着大脑神经迁移到大脑,导致癫痫、昏迷并最终导致死亡。先前的研究表明,N. fowleri 的近亲 Naegleria gruberi 更喜欢将脂质而不是葡萄糖作为能量来源。因此,我们测试了几种已经批准的脂肪酸氧化抑制剂以及目前使用的药物两性霉素 B 和米替福新。我们的数据表明,乙莫克舍、奥利司他、哌克昔林、硫利达嗪和丙戊酸可抑制 N. gruberi 的生长。然后我们在 N. fowleri 上测试了这些化合物,发现乙莫克舍、哌克昔林和硫利达嗪是有效的生长抑制剂。因此,脂质不仅是N. gruberi 的首选食物来源,而且脂肪酸的氧化似乎对N. fowleri 的生长也至关重要。抑制脂肪酸氧化可能带来新的治疗选择,因为硫利达嗪可以在感染部位达到的浓度下抑制N. fowleri 的生长。它还可以增强目前使用的治疗方法,因为棋盘分析显示米替福新和乙莫克舍之间存在协同作用。应进行动物试验以确认这些抑制剂的附加值。虽然针对这种罕见疾病开发新药和进行随机对照试验几乎是不可能的,但抑制脂肪酸氧化似乎是一种有前途的策略,因为我们展示了几种正在或曾经使用的药物的有效性,因此将来可以重新用于治疗 PAM。
我们先前发现,通过麦芽糖加入A和A-葡萄糖苷酶抑制剂Miglitol(麦芽糖/Miglitol)通过glut2抑制剂抑制剂phloretin抑制小鼠中的A--葡萄糖苷酶抑制剂Miglitol(麦芽糖/Miglitol)。此外,麦芽糖/miglitol抑制了葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)通过涉及小型脂肪酸(SCFA)的机制隔离,该机制由微生物组产生。然而,未知是否通过调节SCFA来抑制GLP-1分泌。在这项研究中,我们检查了腓果素对体外和体内微生物组释放的影响。在大肠杆菌中,当用麦芽糖/米格列醇培养时,乙酸盐释放到培养基中。在小鼠中,菲洛莱汀抑制麦芽糖/米格列醇诱导的SCFA在门静脉中增加。此外,与二氯化津在小鼠中共同施用时,α-甲基-D-葡萄糖(MDG)是GLUT2的较差的GLP-1分泌,这显着增加了GLP-1分泌,这表明GLUT2对于葡萄糖/菲洛兹蛋白诱导的GLP-1分泌不是必不可少的。MDG提高了门户网站SCFA水平,从而增加了GLP-1分泌并抑制小鼠的GIP分泌,这表明MDG是可代谢的,而不是哺乳动物,而是微生物群。总而言之,建议通过抑制微生物组产生的SCFA抑制麦芽糖/米格列醇诱导的GLP-1分泌。©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。
摘要:这项全面的评论探讨了脂肪酸(FA)代谢在心脏疾病,尤其是心力衰竭(HF)的关键作用,以及对治疗策略的影响。心脏对ATP的依赖,主要来自线粒体氧化代谢,强调了代谢柔韧性的重要性,而脂肪酸氧化(FAO)是主要来源。在HF中,FA摄取和FAO的改变发生了代谢转移,从而影响线粒体功能并导致疾病进展。 肥胖症和糖尿病等疾病也会导致代谢性疾病,导致心肌病,其标志是对粮农组织,线粒体功能障碍和脂肪毒性的过度依赖。 针对心脏病中FA代谢的治疗方法已经发展,重点是抑制或刺激粮农组织以优化心脏能量。 策略包括使用CPT1A抑制剂,使用PPARα激动剂,并增强线粒体生物发生和功能。 然而,有效性各不相同,反映了HF中代谢重塑的复杂性。 因此,考虑到心脏能量代谢复杂且受到严格调节的治疗策略。 治疗目的是优化总体代谢功能,认识到FAS的关键作用以及进一步的研究需要开发有效疗法,并采用靶向线粒体氧化代谢和改善心脏功能的有希望的新方法。在HF中,FA摄取和FAO的改变发生了代谢转移,从而影响线粒体功能并导致疾病进展。肥胖症和糖尿病等疾病也会导致代谢性疾病,导致心肌病,其标志是对粮农组织,线粒体功能障碍和脂肪毒性的过度依赖。针对心脏病中FA代谢的治疗方法已经发展,重点是抑制或刺激粮农组织以优化心脏能量。策略包括使用CPT1A抑制剂,使用PPARα激动剂,并增强线粒体生物发生和功能。然而,有效性各不相同,反映了HF中代谢重塑的复杂性。因此,考虑到心脏能量代谢复杂且受到严格调节的治疗策略。治疗目的是优化总体代谢功能,认识到FAS的关键作用以及进一步的研究需要开发有效疗法,并采用靶向线粒体氧化代谢和改善心脏功能的有希望的新方法。
II组中代理的主要迹象是腹水,其百分比为86.7%,其次是黄疸和静脉曲张出血,每一个的百分比为56.7%。肝脑病也有43.3%的患者报道。在实验室测试方面,代偿组中的血红蛋白水平明显低于对照。在补偿和代偿参与者中,血小板明显低于对照组。此外,表1表明,肝功能测试包括AST水平和胆红素总的代偿性患者和对照组明显更高,而血清白蛋白的代偿性低于补偿参与者和对照组明显低。凝血酶蛋白时间显着延长。根据表1,代偿组中的AFP显着增加了,而不是补偿。没有发现统计显着性差异