摘要:脂质失调与阿尔茨海默氏病(AD)病理有关。转基因AD小鼠模型中淀粉样β(Aβ)斑块病理学的化学分析表明,在β斑块病理学直接接近的微环境中,微环境发生了变化。在小鼠研究中,还报道了与β病理学之间的结构多态性相关的脂质模式的差异,例如弥漫,未成熟和成熟的纤维骨料。迄今为止,尚未对人AD组织的神经脂质微环境变化进行全面分析。Here, for the first time, we leverage matrix-assisted laser desorption/ionization mass spectrometry imaging (MALDI-MSI) through a high- speed and spatial resolution commercial time-of-light instrument, as well as a high- mass-resolution in-house-developed orbitrap system to characterize the lipid microenvironment in postmortem human brain tissue from AD patients carrying Presenilin 1导致AD家族形式的突变(PSEN1)(FAD)。对单个Aβ斑块的空间解决的MSI数据进行询问,使我们能够从富含和耗尽Aβ沉积物的不同子类中验证近40种鞘脂和磷脂物种。其中包括单胞菌 - 旋转酶(GM),神经酰胺单己糖苷(己糖),神经酰胺1-磷酸盐(CERP),神经酰胺磷酸乙醇胺结合物(PE-CER),硫酸磷脂剂(ST),以及磷脂酰糖苷(pi),磷酸酯酸(磷脂酸)(磷酸酯)(磷酸酯)(磷酸化)(磷酸酯) (包括抒情形式)。的确,许多鞘脂种类与先前在转基因AD小鼠模型中看到的物种重叠。有趣的是,与动物研究相比,我们观察到含有蛛网膜酸(AA)的PE和PI物种的定位水平增加。这些发现高度相关,这是人类脂质微环境中与β斑块病理相关的改变。他们为开发潜在的脂质生物标志物的发展提供了基础,以对人类特异性分子途径改变的洞察力进行洞察力。关键词:阿尔茨海默氏病,β-淀粉样蛋白,牙菌病,神经脂肪组学,质谱成像,老年蛋白1■简介
图 6:基于生成的编码性能。对于每个单独的微电极单元,我们基于三个不同的特征表示拟合三个编码模型:z -、w - 和 CLIP 潜在表示。因此,我们拟合了 3 × 960 个独立编码器,从而得到 3 × 960 个预测神经响应,因为 V1、V4 和 IT 分别有七个、四个和四个微电极阵列(每个 64 个单元)(即 V1 中 7 × 64 = 448,V4 中 4 × 64 = 256,IT 中 4 × 64 = 256)。散点图在 X 轴上显示一个编码模型的预测-目标相关性 (r),在 Y 轴上显示另一个编码模型,以研究两者之间的关系。每个点代表一个建模微电极单元在两个编码模型方面的性能(因此,每个图 960 个点)。负相关值设置为零。对角线表示两种模型的性能相同。Bonferonni 校正的 α = 5 . 21e − 5 的临界 r 值分别为人脸 ( df = 100 ) 和自然图像 ( df = 200 ) 的 r = 0 . 3895 和 r = 0 . 2807,用阴影区域表示。很明显,w 潜在值优于 z 潜在值和 CLIP 潜在值,因为大多数点位于 w 轴方向(对角线上方)。星号表示基于阴影区域外的数据点的每个感兴趣区域的平均相关系数。
这项工作的结果打破了关于大脑健康,衰老和患病的髓鞘能量作用的新基础。“尽管我们已经表明,在健康的个体中,髓鞘疗法用锻炼用尽,可以自然地补充休息和健康的饮食,因为人们的年龄和疾病(例如多发性硬化症和阿尔茨海默氏症的疾病),髓磷脂的量化和质量在每种疾病中的各种原因都会降低,并且不会自发地康复。因此,有必要在这些疾病发作或预防性的情况下进行介入,以减少髓磷脂的逐步恶化,无论是临时饮食,还是使用药物来增强其在休息期间用作能源及其补充的用途。”
整个大脑中的神经元会根据感觉输入有规律地调节其放电频率。神经计算理论认为,这些调节反映了受限优化的结果,其中神经元旨在稳健高效地表示感觉信息。然而,我们对这种优化在大脑不同区域如何变化的理解仍处于起步阶段。在这里,我们表明神经感觉反应沿着视觉系统的背流转变,其方式与从优化信息保存到优化感知辨别的转变一致。专注于双眼视差的表示(两只眼睛的视网膜图像的细微差异),我们重新分析了表征猕猴大脑区域 V1、V2 和 MT(中颞)神经调节曲线的测量值。我们使用 Fisher 信息框架将它们与自然行为中通常遇到的双眼视差统计数据进行比较。不同区域的调谐曲线特征的差异与优化目标的转变相一致:V1 和 V2 群体水平的反应更符合最大化编码的有关自然发生的双眼视差的信息,而 MT 反应则转向最大化支持视差辨别的能力。我们发现,调谐曲线向更大视差的转变是这种转变的关键驱动因素。这些结果为先前发现的皮质视差选择区域之间的差异提供了新的见解,并表明这些差异在支持视觉引导行为方面发挥着重要作用。我们的研究结果强调,在评估神经代码的最优性时,不仅需要考虑信息保存和神经资源,还需要考虑与行为的相关性。
显着性陈述我们在同一动物队列中获得了功能和结构指标,即传导速度,途径长度,轴突直径和G-RATIO。在大鼠运动皮质中对侧光遗传学刺激后,通过电生理测量获得了触及传导时间。组织的冷冻固定揭示了直径分布中不同亚种群的不同收缩。测得的潜伏期对应于小轴突亚群,直径延伸至用电子显微镜获得的分布模式。扩散-MRI在校正直径加权和收缩后,主要对用组织学获得的较大轴突敏感。不同的模态可能对轴突投影的结构 - 功能关系具有非常不同的敏感性,轴突投影必须在解释中解释。摘要神经纤维的结构功能关系描述了轴突直径,髓磷脂厚度(即G-Ratio)和传导速度之间的经验确定的线性关系。我们研究了通过啮齿动物大脑的call体突出的轴突中不同方式的结构 - 功能关系。我们使用光遗传学诱发的局部场电位(LFP)和基于扩散磁共振成像(DMRI)的拖拉术测量Callosal长度后测量了转基因传导时间。拖拉术遵循与call体中荧光标记的轴突相同的投影。在同一动物中,使用透射电子显微镜(TEM)和DMRI定量轴突直径。TEM的轴突分布表明双峰群体,其中较大的轴突比较小的轴突比较小的轴突与冷冻-TEM进行比较。将收缩校正施加到脱水组织TEM的轴突直径上时,它们与同一动物中获得的DMRI的估计更好地对齐。测量的LFP预测了与轴突分布的主要模式相一致的轴突直径,而由DMRI估计的大轴突预测潜伏期太短,无法通过LFPS测量。不同的方式显示出不同程度的变化,在动物之间较低,表明这种变异在方法论上是主导的 - 不是解剖学上。我们的结果表明,模式与整个轴突直径分布具有不同的灵敏度曲线。因此,在解释方法的度量预测时必须谨慎,因为它可能不代表完整的轴突投影的结构 - 功能关系的子部分。
1伦敦帝国学院,英国伦敦帝国学院2先知设计,南旧金山,美国加利福尼亚州,美国3 F. Hoffmann-la Roche Ltd,巴塞尔,瑞士,瑞士4默克公司,南旧金山,加利福尼亚州南旧金山5美国马萨诸塞州剑桥大学的自然和人工智能,美国马萨诸塞州剑桥市9号大街和哈佛大学,美国马萨诸塞州剑桥市10哈佛大学数据科学倡议,美国马萨诸塞州剑桥
据推测,增强对情绪体验的记忆取决于记忆巩固过程中杏仁核-海马的相互作用。本文利用人类杏仁核和海马在情绪记忆编码和辨别任务中的颅内记录,表明与中性刺激相比,编码情绪后清醒涟漪增加。此外,编码后涟漪锁定刺激相似性可预测后期记忆辨别。涟漪锁定刺激相似性在杏仁核中出现的时间比在海马中更早,相互信息分析证实了杏仁核对海马活动的影响。最后,杏仁核和海马中联合的涟漪锁定刺激相似性可预测正确的记忆辨别。这些发现提供了电生理证据,表明编码后涟漪可以增强对情绪事件的记忆。
(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年1月2日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.02.573934 doi:biorxiv Preprint
两种DNA修复途径,非同源末端连接(NHEJ)和替代末端连接(A-EJ),参与V(d)J重组和染色体易位。先前的研究报告了染色体易位的不同修复机制,NHEJ主要参与小鼠的人类和A-EJ。nhej取决于DNA-PKC,这是突触形成和下游成分激活的关键伴侣。虽然DNA-PKC抑制作用促进了具有小鼠微论的染色体易位,但其在人类中的同义效应尚不清楚。我们发现人类细胞中的部分DNA-PKC抑制会导致易位增加,并持续参与抑制的NHEJ。相比之下,完全增加了微学介导的末端连接(MMEJ),因此完全增加了DNA-PKC,从而弥合了人与小鼠之间的两种不同的易位机制。与先前关于KU70缺失的研究类似,G1/G0相小鼠祖细胞B细胞系中的DNA-PKCS缺失显着损害V(d)J重组,并由于编码失调和信号终端连接而产生了更高的易位速率。遗传DNA-PKC抑制完全抑制了NHEJ的参与,其表型上的修复类似于KU70缺乏的A-EJ。相比之下,我们发现在产生与Lig4缺乏相关的近乎异常的MMEJ时,DNA-PKCS所需的DNA-PKC。我们的研究强调了DNA-PKC抑制非法染色体重排,同时也有助于这两种物种的MMEJ。
摘要背景:小脑皮层负责协调运动、适应特殊条件并参与存储记忆。该皮层会经历与年龄相关的病理变化,表现为皮层厚度下降、神经元丢失(特别是浦肯野细胞)、星形胶质细胞肥大和增生以及氧化状态改变。这些变化是导致各种老年病的原因。本研究旨在评估小脑浦肯野细胞和星形胶质细胞的组织学变化,并确定白化大鼠中丙二醛 (MDA) 和谷胱甘肽 (GSH) 与年龄的关系,并找出细胞变化与氧化状态之间的可能相关性。方法:处死两组白化大鼠(3-6个月和22-26个月),切除小脑,分成三部分。第1部分