一个分子生物科学研究所,纳维·格拉兹(Nawi Graz),格拉兹大学,格拉兹,奥地利; B Biotechmed-Graz,格拉兹,奥地利; C卓越领域BioHealth,格拉兹大学,奥地利格拉兹大学; D研究与技术基金会分子生物学与生物技术研究所 - 希拉斯,希腊,希腊; e希腊赫拉克里昂克里特大学科学与工程学院生物学系; f奥地利格拉兹医科大学心脏病学系; G,格拉兹大学,奥地利格拉兹大学药学化学科学研究所G; h马里博尔大学,马里波尔大学医学院生理学研究所;斯洛文尼亚; I基础科学司,希腊赫拉克里翁克里特大学医学院; J Center de Recherche des Cordeliers,ÉquipelabelliséeParla Ligue Conte le cancer,deParisité大学,索邦内大学,INSERM U1138,法国,法国大学,法国,法国,法国; k代谢组学和细胞生物学平台,法国维勒维夫大学的古斯塔夫·鲁西癌中心,法国维勒维夫大学; L Institut du Cancer Paris Carpem,生物学系,HôpitalEuropéenGeorges Pompidou,AP-HP,巴黎,法国,
帕金森病 (PD) 是一种以蛋白质聚集现象为特征的特发性病理疾病,其主要成分是 α-突触核蛋白。尽管主要风险因素是衰老,但大量证据表明 2 型糖尿病 (T2DM) 是病因之一。通常与 2 型糖尿病相关的系统性改变,如胰岛素抵抗和高血糖,会改变自噬和线粒体稳态等生物过程。高血糖水平还会通过形成晚期糖基化终产物来损害蛋白质稳定性,从而促进蛋白质聚集过程。抗糖尿病药物能够作用于 2 型糖尿病和 PD 中受损的通路,这表明它们可能是对抗神经退化过程的有效工具。目前处于后期阶段的几项临床研究正在寻求这方面的证实。
1胃肠病学和肝病学系,奥地利格拉兹格拉兹医科大学; 2翻译核受体研究的研究部门,奥地利格拉兹医科大学格拉兹; 3奥地利的Graz Graz的Omics Center Graz; 4 BK21 Cell and Matrix研究所生物化学和细胞生物学系Plus KNU生物医学融合计划,韩国Daegu的Kyungpook国立大学生物医学科学系; 5奥地利格拉兹医科大学的病理研究所; 6奥地利格拉兹技术大学计算生物技术学院; 7 GOTTFRIED SCHATZ研究中心,医学院医学院格拉斯和细胞生物学,组织学和胚胎学系,奥地利格拉兹医科大学细胞信号,代谢和衰老研究中心; 8分子和人类遗传学,美国德克萨斯州休斯敦贝勒医学院; 9丹德里医院临床科学系Karolinska Institutet,瑞典斯德哥尔摩的Ersta医院外科部; 10医学系胃肠病学和肝病学系,奥地利维也纳医科大学; 11哥德堡大学分子与临床医学系和瑞典哥德堡的萨尔格伦斯卡大学医院; 12
摘要 克罗恩病 (CD) 患者的肠粘膜被粘附侵袭性大肠杆菌 (AIEC) 异常定植。AIEC 感染后,宿主细胞中会诱导自噬以抑制细菌细胞内的复制。但其潜在机制仍然未知。在这里,我们研究了 EIF2AK4-EIF2A/eIF2 a -ATF4 通路在 AIEC 感染自噬反应中的作用。我们发现,用 AIEC 参考菌株 LF82 感染人肠上皮 T84 细胞会激活 EIF2AK4-EIF2A-ATF4 通路,磷酸化 EIF2AK4、磷酸化 EIF2A 和 ATF4 水平升高就是明证。EIF2AK4 耗竭抑制了 LF82 感染后自噬激活,导致 LF82 细胞内复制增加和促炎细胞因子产生增加。从机制上讲,EIF2AK4 耗竭抑制了 LF82 诱导的 ATF4 与多个自噬基因(包括 MAP1LC3B、BECN1、SQSTM1、ATG3 和 ATG7 )的启动子结合,进而抑制了这些基因的转录。LF82 感染野生型 (WT) 而非 eif2ak4 ¡ / ¡ ,小鼠激活了 EIF2AK4-EIF2A-ATF4 通路,诱导了肠细胞中的自噬基因转录和自噬反应。因此,eif2ak4 ¡ / ¡
理论基础:多形性胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统最恶性的肿瘤之一,其预后不良主要是因为术后化疗迅速产生耐药性导致复发率高。虽然巨自噬/自噬被认为是化疗期间肿瘤存活的基本因素,但临床上仍然缺乏用于预测患者预后和化疗效果的自噬生物标志物。方法:我们结合转录组和单细胞测序数据来识别胶质瘤中差异表达的自噬相关基因。我们发现与蛋白质折叠相关的关键基因钙联蛋白(CANX)的过表达及其在内质网(ER)中的分泌,提示GBM患者预后不良。通过透射电子显微镜(TEM)、蛋白质印迹和免疫荧光检测与CANX相关的自噬流。采用流式细胞术、细胞增殖、活性测定和 GBM 颅内异种移植小鼠模型来验证 CANX 在 GBM 进展中的作用。结果:CANX 敲低抑制了 GBM 细胞的增殖和自噬体形成。另一方面,CANX 过表达增加了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 活性,导致 BNIP3(CL2/腺病毒 E1B 19 kDa 相互作用蛋白 3,调节线粒体自噬的关键因子)的积累和保护性线粒体自噬。值得注意的是,当与替莫唑胺 (TMZ) 结合时,CANX 敲低延长了 GBM 携带小鼠的寿命。此外,我们的研究表明,经典钙抑制剂尼莫地平 (ND) 降低了 CANX 表达,从而增强了对 TMZ 的敏感性。结论:我们的研究结果表明 CANX 在 GBM 中起着致癌基因的作用。我们还描述了 CANX/MEK/ERK/BNIP3 线粒体自噬通路,为 GBM 耐药性的分子机制提供了新的见解,并确定了治疗靶点。
多酶抑制剂Z-VAD-FMK充当肽的抑制剂:N-糖酶(NGLY1),一种内糖苷酶,一种内吞糖苷酶,从渗透性降级(ERAD)(ERAD)(ERAD)中裂解N-连接的糖蛋白从糖蛋白(ER)中导出的糖蛋白。NGLY1的Z-VAD-FMK和siRNA介导的敲低(KD)抑制NGLY1的药理学N-聚会酶均诱导HEK 293个细胞中的GFP-LC3阳性点。在任何一种情况下都不观察到ER应力标记物的激活或活性氧(ROS)的诱导。此外,当观察细胞内存储释放时,CA 2 +处理不受影响。在小含量NGLY1抑制或NGLY1 KD的条件下,观察到自噬体形成的上调而不会观察到自噬型伏特的损害。富集自噬体揭示了可比的自噬体蛋白含量。基因本体分析 - 某些IPS表明涉及蛋白质翻译,定位和靶向,RNA降解和蛋白质复合物拆卸的因子的代表过多。自噬的上调代表了对NGLY1抑制或KD的细胞适应,并且在这些条件下,ATG13抑制作用的小鼠胚胎爆炸(MEFS)显示出降低的生存能力。相比之下,用pan-caspase抑制剂Q-VD-OPH处理不会诱导细胞自噬。因此,Z-VAD-FMK的实验因NGLY1抑制作用(包括诱导自噬)而变得复杂,而Q-VD-OPH则代表了一种替代性caspase抑制剂,而没有这种限制。
作者:A Liu · 2023 · 被引用 15 次 — 选择性线粒体自噬或线粒体自噬,作为针对氧化应激、线粒体功能障碍和衰老的针对性防御。复兴研究...
摘要:肺癌占全球男女死亡人数最多。尽管一种单独或与某些特定药物结合使用的广泛疗法仍然是不断发展的肺癌的主要方案,但仍需要进行显着改进,以了解渐进式侵蚀性及其检测的固有生物学。不幸的是,尽管其治疗方面有所进步,但肺癌患者表现出不同的生长机制,并继续以明显的速度死亡。自噬是一种生理防御机制,可满足营养剥夺癌细胞的能量需求,并在压力条件下维持肿瘤细胞。相反,据信自噬在肿瘤发生的不同阶段起着双重作用。在早期阶段,它充当肿瘤抑制剂,使致癌蛋白降解。但是,在后期,自噬通过最大程度地减少肿瘤微环境的应力来支持肿瘤细胞的存活。已经观察到IL6-IL17-IL23信号转导轴的关键作用是触发肺癌患者的自噬事件。由于自噬的明显作用是不同免疫信号级联反应的结果,因此系统生物学可以成为了解这些互连并增强癌症治疗和免疫疗法的有效工具。在这篇综述中,我们关注如何利用系统生物学来靶向自噬过程,从而解决炎症反应并有助于更好地治疗癌变。
摘要:目标:普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型(PCSK9)抑制剂是一种新型的胆固醇 - 降低胆固醇药物,可以减少动脉粥样硬化,而与全身性脂质变化无关。然而,PCSK9抑制剂预防动脉硬化的机制尚未完全阐明。最近的证据已经揭示了PCSK9抑制剂与氧化应激之间的相关性,这加速了动脉粥样硬化的发展。此外,越来越多的研究表明,自噬可保护脉管系统免受刺激性的影响。因此,这项研究的目的是研究PCSK9抑制对动脉粥样硬化中氧化应激和自噬的作用,并确定自噬是否调节PCSK9抑制作用介导的氧化应激和巨噬细胞中的炎症。方法:雄性载脂蛋白E(APOE) - / - 小鼠喂给高脂饮食(HFD)8周,然后接受PCSK9抑制剂(Evolocumab),媒介物或Evolocumab加上Evolocumab加氯喹(CQ),再进行8周。对照组中的APOE - / - 小鼠定期(即非高脂饮食)喂食16周。在氧化的低密度脂蛋白(OX-LDL)治疗的人类急性单核细胞性白血病细胞系THP-1衍生的巨噬细胞中进行其他体外实验,以模仿动脉粥样硬化的病理生理过程。结果:PCSK9抑制剂治疗减少了氧化应激,脂质沉积和斑块病变区域,并在HFD喂养的APOE-/ - 小鼠中诱导自噬。最重要的是,氯喹(CQ)的给药,一种自噬抑制作用,显着降低了PCSK9抑制剂治疗对HFD喂养的APOE-/ - / - 小鼠的氧化应激,脂质积累,炎症和动脉粥样硬化病变的有益作用。体外实验进一步表明,PCSK9抑制剂增强了由OXLDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的自噬通量,如自噬体和自染色体的数量增加所示。此外,自噬抑制剂CQ还降低了PCSK9抑制介导的对氧化应激,反应性氧(ROS)的产生(ROS)和OX-LDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的炎症。结论:这项研究揭示了一种新型的保护机制,PCSK9抑制可增强自噬,从而减少动脉粥样硬化的氧化应激和炎症。
在编码与自噬相关的蛋白质的基因中的突变,例如ATG(英语,自噬基因基因)基因,对于在细胞降解过程中自动吞噬体的形成和功能至关重要(10),可能导致有缺陷的分子或多余的自由基的积累。这会损害细胞,从而导致DNA不稳定并促进亲构环境(20)。HMGB1蛋白在调节自噬中起着至关重要的作用,直接与ATG蛋白相互作用以促进自动尾象体的形成(10)。因此,HMGB1多态性会影响自噬的效率,从而损害细胞正确确定的能力。因此,可能存在异常蛋白质和细胞废物的积累,形成有助于癌症发展的微环境(20)。