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抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。
昼夜节律与脑形态的变化相关，在密集的男性中
昼夜节律，基础和类固醇分泌的季节性变化与几种哺乳动物物种的脑体积变化有关。然而，人类类固醇激素产生的昼夜节律变化与人类脑形态的节奏变化之间的关系在很大程度上是未知的。在这里，我们研究了类固醇激素中昼夜浮动之间的关系，在一项男性的精确成像研究中，男性在上午7点完成了40次MRI和血清学评估。和晚上8点在一个月的过程中，针对激素浓度在其峰值和Nadir处。昼夜浮动与全球和区域脑形态的明显变化相关。从早晨到晚上，总脑体积，灰质体积和皮质厚度降低，与类固醇激素浓度（睾丸激素，雌二醇和皮质醇）的降低一致。并行，脑脊液和心室尺寸从A.M.到下午全球变化是由枕骨和顶叶皮层内的减少驱动的。这些发现突出了脑形态中的自然节奏，这些节奏与类固醇激素的昼夜潮流和流动保持在一起。
昼夜节律中断对2型糖尿病的影响
糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性疾病，分为两种主要类型：1型和2型。2型糖尿病（T2D）约占所有被诊断的糖尿病病例的95％，其患病率在全球范围内增加（Ong等，2023）。T2D的特征症状是口渴，经常感染和体重减轻。此外，T2D会导致外周循环，心血管疾病，肾衰竭，甚至死亡，如果不进行治疗，T2D（Chatterjee等，2017）。然而，由于高血糖向T2D的进展缓慢，许多病例仍无法诊断（Zheng等，2018）。此外，T2D基础的病理机制仍然复杂且不清楚。各种环境因素，包括昼夜节律，驱动T2D发病机理和进展。越来越多的研究表明，昼夜节律中断（例如旋转工作变化和喷气滞后）之间存在关联，以及T2D的高流行率（Pan等，2011; Onaolapo和Onaolapo，2018; Gao等，2020）。昼夜节律是
康斯坦斯改变了拟南芥的昼夜节律
植物是无柄生物，已经获得了高度塑料发育策略以适应环境。在这些过程中，口腔过渡对于确保生殖成功至关重要，并且受到多个内部和外部遗传网络的最终调节。控制植物对白天长度的响应的光周期途径是控制流动的最重要的途径之一。在ara-bidopsis光周期旋转中，constans（CO）是中心基因，它在漫长的一天结束时在叶片中激活了叶片开花基因座t（ft）的表达。昼夜节律强烈地表达了CO的表达。迄今为止，尚无关于从光周期途径回到昼夜节律的反馈回路的证据。使用转录网络，我们确定了相关的网络图案，可以调节昼夜节律之间的相互作用。基因表达，染色质免疫沉淀实验和表型分析使我们能够阐明CO在昼夜节律中的作用。植物具有改变的CO表达的植物显示出不同的内部时钟周期，通过每日叶子节奏运动来衡量。我们表明，通过与启动子上的特定位点结合，CO上调了与昼夜节律时钟相关的关键基因的表达，例如CCA1，LHY，PRR5和GI。CO上的大量PRR5抑制靶基因上调，这可以解释COCo-Prr5复合物与BZIP转录因子HY5相互作用，并有助于将复合物定位在时钟基因的启动子中。总而言之，我们的结果表明，可能有一个反馈循环，可以在其中将循环回到昼夜节律时钟，从而为昼夜节律提供了季节性信息。
昼夜节律基因BMAL1的神经元缺失诱导细胞自主多巴胺能神经变性
昼夜节律功能障碍是帕金森病（PD）的标志，在PD患者中已经描述了核心时钟基因BMAL1的表达降低。bmal1是核心昼夜节律函数所必需的，但也具有非节律函数。种系BMAL1缺失会导致小鼠的脑氧化应激和突触丧失，并且会加剧多巴胺能神经变性，以响应毒素MPTP。在这里，我们检查了细胞类型 - 特异性BMAL1缺失对体内多巴胺能神经元活力的影响。我们观察到，BMAL1的全球，产后缺失导致酪氨酸羟化酶 +（Th +）多巴胺能神经元的自发丧失。这不是通过光诱导的行为昼夜节律破坏来复制的，也不是由星形胶质细胞或小胶质细胞特异性BMAL1缺失引起的。然而，泛神经元或神经元特异性BMAL1缺失会导致SNPC中Th +神经元的细胞自主丧失。bmal1缺失并未改变α-突触核蛋白原纤维注射后神经元丧失的百分比，尽管BMAL1 -KO小鼠在基线时的神经元较少。转录组学分析表明，参与氧化磷酸化和帕金森氏病的途径失调。这些发现证明了BMAL1在调节多巴胺能神经元存活中的细胞自主作用，并且可能对PD的神经保护具有重要意义。
5-羟色胺缺乏对昼夜节律节奏的影响
1个PISA大学生物学系细胞和发育生物学单位，意大利PISA 56127； marta.picchi@phd.unipi.it（m.p。） 2哈佛大学，哈佛大学，哈佛大学，波士顿路易斯德大街77号，但02115，但使用3个中心来整合皮萨（CISU）的科学仪器（CISUP），56126 PISA，意大利PISA，意大利PISA，意大利4 cex Biotechnologic franco salvatore salvatore，80131 Naples naples naples naples，Itallang franco salvatore那不勒斯大学“ Federico II”，80055 Portici，意大利Portici 6环境，生物学和药物科学和技术学系的农业科学系“ LUIGI VANVITELLI” Systems@Unitn，意大利理工学院，38068意大利rovereto *通信：giacomo_maddaloni@hms.harvard.edu（G.M. ） ）; massimo.pasqualetti@unipi.it（m.p。） †这些作者为这项工作做出了贡献。1个PISA大学生物学系细胞和发育生物学单位，意大利PISA 56127； marta.picchi@phd.unipi.it（m.p。）2哈佛大学，哈佛大学，哈佛大学，波士顿路易斯德大街77号，但02115，但使用3个中心来整合皮萨（CISU）的科学仪器（CISUP），56126 PISA，意大利PISA，意大利PISA，意大利4 cex Biotechnologic franco salvatore salvatore，80131 Naples naples naples naples，Itallang franco salvatore那不勒斯大学“ Federico II”，80055 Portici，意大利Portici 6环境，生物学和药物科学和技术学系的农业科学系“ LUIGI VANVITELLI” Systems@Unitn，意大利理工学院，38068意大利rovereto *通信：giacomo_maddaloni@hms.harvard.edu（G.M. ） ）; massimo.pasqualetti@unipi.it（m.p。） †这些作者为这项工作做出了贡献。2哈佛大学，哈佛大学，哈佛大学，波士顿路易斯德大街77号，但02115，但使用3个中心来整合皮萨（CISU）的科学仪器（CISUP），56126 PISA，意大利PISA，意大利PISA，意大利4 cex Biotechnologic franco salvatore salvatore，80131 Naples naples naples naples，Itallang franco salvatore那不勒斯大学“ Federico II”，80055 Portici，意大利Portici 6环境，生物学和药物科学和技术学系的农业科学系“ LUIGI VANVITELLI” Systems@Unitn，意大利理工学院，38068意大利rovereto *通信：giacomo_maddaloni@hms.harvard.edu（G.M. ））; massimo.pasqualetti@unipi.it（m.p。）†这些作者为这项工作做出了贡献。
分子昼夜节律在缺乏有节奏行为的海洋annelids中很健壮
1 Max Perutz Labs，维也纳大学，维也纳生物中心，维也纳，奥地利，2 Alfred Wegener Institute Helmholtz极地和海洋研究中心，德国Bremerhaven，德国Bremerhaven，Vienna Biocenter Phd Proghna dienna Biocenter Phardienna dienna Biocation and Maxtienna，Vienna，Vienna，Vienna，Vienna，Vienna，Vienna，4佩鲁茨实验室，维也纳大学，维也纳医科大学，维也纳，奥地利，5动物生理学和神经生物学司，库尤文库芬，比利时，鲁南，6个神经和发育生物学系，维也纳大学，维也纳大学，维也纳大学，维也纳，奥地利，奥地利7研究平台，奥地利，奥法利亚，奥法利亚，奥法利亚，奥法利亚，奥地利，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳，维也纳。环境（ICBM），数学与科学学院，Carl von Ossietzky Universita tember，德国奥尔登堡
探索睡眠心率变异性：线性、非线性和昼夜节律视角
结果：在线性分析的频率分析中，睡眠期间的副交感神经指数 nHF 明显高于平均 24 小时周期（平均睡眠 HRV [标准差] vs. 平均 24 小时 [标准差]，95% 置信区间，p 值，r 系列：0.24 [0.057] vs. 0.23 [0.045]，0.006–0.031，p = 0.005，r = 0.49）。关于时间域分析，副交感神经指数 SDNN 和 RMSSD 在睡眠期间也明显较高（SDNN：179.7 [66.9] vs. 156.6 [53.2]，14.5–31.7，p < 0.001，r = 0.71 RMSSD：187.0 [74.0] vs. 165.4 [62.2]，13.2–30.0，p < 0.001，r = 0.70）。在非线性分析的几何方法中，副交感神经指数 SD1 和 SD2 在睡眠期间显示出明显更高的值（SD1：132.4 [52.4] vs. 117.1 [44.0]，9.3–21.1，p < 0.001，r = 0.70 SD2：215.0 [80.5] vs. 185.9 [62.0]，17.6–40.6，p < 0.001，r = 0.69）。此外，副交感神经指数 SDNN、RMSSD、SD1 和 SD2 的昼夜节律项目在睡眠期间呈现正峰值。
妊娠期睡眠和昼夜节律、社会劣势以及新生儿大脑发育的改变
Adamson, CL、Alexander, B.、Ball, G.、Beare, R.、Cheong, JLY、Spittle, AJ、Doyle, LW、Anderson, PJ、Seal, ML 和 Thompson, DK (2020)。使用基于表面的墨尔本儿童区域婴儿大脑图谱 (M-CRIB-S) 对新生儿皮质进行分区。科学报告 (Sci Rep)，10，4359。Ahmad, SI、Rudd, KL、Lewinn, KZ、Mason, WA、Murphy, L.、Juarez, PD、Karr, CJ、Sathyanarayana, S.、Tylavsky, FA 和 Bush, NR (2021)。母亲童年创伤和产前压力与儿童行为健康有关。健康与疾病发育起源杂志，13，483–493。 https://doi.org/10.1017/s2040174421000581 Alexander, B., Murray, AL, Loh, WY, Matthews, LG, Adamson, C., Beare, R., Chen, J., Kelly, CE, Rees, S., Warfield, SK, Anderson, PJ, Doyle, LW, Spittle, AJ, Cheong, JLY, Seal, ML, & Thompson, DK (2017)。新生儿皮质和皮质下大脑新图谱：墨尔本儿童区域婴儿大脑 (M-CRIB) 图谱。神经影像学，147，841–851。Allada, R. 和 Bass, J. (2021)。医学中的昼夜节律机制。新英格兰医学杂志，384，550–561。
小胶质细胞功能的昼夜节律调节
昼夜节律参与了身体许多方面的调节，包括细胞功能，身体活动和疾病。昼夜节律障碍通常早于神经退行性疾病的典型症状，不仅是非运动症状，而且是其发生和进展的原因之一。神经胶质细胞具有调节其功能以维持脑发育和稳态的昼夜节律。新兴证据表明，小胶质细胞时钟参与了许多生理方面的调节，例如细胞因子释放，吞噬作用，营养和代谢支持，以及小胶质细胞时钟的破坏可能会影响帕金森疾病的多个方面，尤其是帕克森疾病的多个方面，尤其是神经毒素的方法。在此，我们回顾了昼夜节律控制健康和疾病功能的最新进展，并讨论了神经退行性疾病中小胶质细胞钟的新药理干预措施。