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冷冻揭示了NAV1的前所未有的结合位点。 ...
摘要电压门控钠（Na V）通道Na V 1.7由于其参与人类疼痛综合征，已被确定为潜在的新型镇痛靶标。然而，临床上可用的Na V通道阻断药物在9个Na V通道亚型中没有选择性，Na V 1.1 – Na V 1.9。此外，当前已知的Na V 1.7亚型选择性抑制剂（芳基和酰基磺胺）的两个已知类别具有不良特征，可能会限制其发育。到这一点理解Na v 1.7抑制剂的酰基磺酰胺类别的结构 - 活性关系，例如临床开发候选GDC-0310的例证，仅基于芳基磺胺酰胺抑制剂的单个共晶体结构，与电压 - 传感 - 感应 - sensing-sensing-sensing-sensing-domain domain domain 4（vsd4（VSD4）。为了推进针对Na V 1.7通道的抑制剂设计，我们使用低温电子显微镜（Cryo-EM）追求高分辨率结合的Na V 1.7-VSD4结构。在这里，我们报告了GDC-0310通过与芳基磺胺酰胺抑制剂类结合姿势正交结合模式与Na V 1.7-VSD4接合，该模式识别Na V通道中的可预见的未知配体结合位点。这一发现实现了一种新型杂种抑制剂系列的设计，该系列桥接了芳基 - 磺胺酰胺结合口袋，并可以产生具有实质性分化的结构和特性的分子。总体而言，我们的研究强调了使用迭代和高分辨率结构引导的抑制剂设计来追求挑战性药物靶标的冷冻EM方法的力量。这项工作还强调了膜双层在优化靶向VSD4的选择性NA V通道调节器中的重要作用。
通过硫糖导向的 Pd 催化不对称 C–H 活化合成轴手性双芳基硫糖苷
尽管联芳骨架在天然化合物和药用化合物 1 中非常普遍，但包含糖部分的结构仍然很少。作为天然存在的物质，一些糖功能化的联芳分子（图 1）已从海棠 2 、火棘（ 1 ） 3 繁缕（ 2 ） 4 和珍珠菜 5 中分离出来，这些植物的茎、树皮、果实和根一直被用于传统中药。化合物 3a,b 存在于云芝 6 和厚朴 7 中，而它们的合成同源物 3c 则被证明 8 是一种很有前途的分子，可用于开发一类新型抗抑郁药物。鞣花单宁是天然多酚，属于可水解单宁类，具有一个或多个六羟基联芳单元，围绕着一个中心葡萄糖核心。 9 其中，1951 年从马豆中分离出来的 corilagin 4 表现出了较强的抗肿瘤活性。10 1995 年，11 对一系列 ( -D-甘露吡喃糖基)联苯底物 5 抑制 E-、P- 和 L- 选择素-IgG 融合蛋白与 HL60 细胞表面表达的 sLex 结合的能力进行了测定。糖功能化联芳分子生物活性的多样性使得它们的硫代类似物成为设计新型生物活性联苯糖苷的主要候选物。事实上，硫糖可以用作糖模拟物，对化学和酶降解都更加稳定。在此背景下，我们最近报道了两种通过
第63届实践研讨会“人工智能基础”
第63届实践研讨会“人工智能的基础”主办方：日本岩土工程学会关西支部（公益社团法人）岩土工程领域ICT应用推进研究委员会近年来，人工智能渗透到各个领域，越来越趋向实用化。然而现实情况是，很多人对于如何实现人工智能知之甚少。 因此，今年的实践研讨会主要针对那些从未研究过人工智能的人，以及那些在工作中负责人工智能但对其实现方式不太熟悉的人。它将包括帮助学生了解人工智能基础知识的讲座，以及使用人工智能对岩石标本进行分类的实践练习。通过练习，你将学习如何设置 Python 环境、如何运行它以及如何评估结果。本内容以推进岩土工程领域ICT应用研究委员会举办的AI研究会为基础。我们期待您的参与。 时间：2021 年 9 月 14 日（星期二）举办方式：关西大学 100 周年纪念馆特别会议室（根据新冠肺炎疫情形势，研讨会将通过 Zoom 在线举行）（大阪府吹田市山手町 3-3-35）交通方式：从阪急“关大前”站南口步行约 3 分钟详情请参阅 http://www.jgskb.jp/japanese/gyoujipdf/2021/20210914jitugi-seminar_kaijou.pdf 内容
选择性雄激素受体调节剂 (SARM)
芳基丙酰胺衍生 SARM 的代谢 如果要检测血液（以及血浆或血清）样本，测量活性药物是一种很好的方法。然而，由于尿液是最常收集的兴奋剂控制基质，因此需要简明扼要地了解这些治疗剂的代谢程度，以确保在使用后检测到 SARM，特别是在回顾性反兴奋剂分析中。因此，使用人肝微粒体制剂对 Andarine 和其他芳基丙酰胺基 SARM 进行了体外代谢研究。7 这些研究揭示了多种可用于运动药物检测目的的潜在目标化合物，尤其是 B 环耗尽的 Andarine（图 1，结构 5）。这进一步补充了现有的兴奋剂控制方法和
TURA 下报告的 PFAS 用途以及更安全 (非...)
PFBS 盐；磺酰卤；磺烷基/烯基/芳基酯，磺酰胺；砜和含有 PFBS 部分的侧链氟化聚合物。全氟丁烷亚磺酸也是 PFBS 的前体，可通过氧化生成所需的磺酸基团
乳腺癌对芳香化酶抑制剂耐药性的基因组图谱
芳香化酶抑制剂 (AI) 是广泛用于治疗雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者的药物。耐药性是芳香化酶抑制疗法的主要障碍。获得性 AI 耐药性的背后有多种原因。本研究旨在确定接受非甾体 AI（阿那曲唑和来曲唑）的患者获得性 AI 耐药性的可能原因。我们使用了来自 Cancer Genomic Atlas 数据库的乳腺浸润性癌的基因组、转录组、表观遗传和突变数据。然后根据患者对非甾体 AI 的反应将数据分为敏感组和耐药组。研究包括 150 名患者的敏感组和 172 名患者的耐药组。对这些数据进行汇总分析，以探究可能导致 AI 耐药性的因素。我们在两组中确定了 17 个差异调控基因 (DEG)。然后，对这些 DEG 进行甲基化、突变、miRNA、拷贝数变异和通路分析。预测了最常突变的基因（FGFR3、CDKN2A、RNF208、MAPK4、MAPK15、HSD3B1、CRYBB2、CDC20B、TP53TG5 和 MAPK8IP3）。我们还确定了一个关键 miRNA - hsa-mir-1264，它调节 CDC20B 的表达。通路分析显示 HSD3B1 参与雌激素生物合成。这项研究揭示了可能与 ER 阳性乳腺癌 AI 耐药性的发展有关的关键基因的参与，因此可能作为这些患者的潜在预后和诊断生物标志物。
通过锰锌介导的自氧化
通过催化木质素去聚物的产生芳香单体的努力在历史上一直集中在芳基 - 醚键裂解上。然而，木质素中很大一部分的芳族单体与各种碳 - 碳（C - C）键相连，这些碳（C - C）键更具挑战性地裂解和限制木质素去聚合物的芳族单体产量。在这里，我们报告了一种催化自氧化方法，以从木质素衍生的二聚体和松树和杨树中的低聚物中裂解C - C键。该方法将锰和锌硅盐用作乙酸中的催化剂，并产生芳香族羧酸作为主要产物。在工程化的假单胞菌putida kt2440的菌株中，将含氧单体的混合物有效地转化为顺式 - 核酸，该菌株在4位时进行芳族O-二甲基化反应。这项工作表明，使用MN和ZR的木质素自氧化提供了一种催化策略，以提高木质素的宝贵芳族单体的产量。