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乳腺癌对芳香化酶抑制剂耐药性的基因组图谱
芳香化酶抑制剂 (AI) 是广泛用于治疗雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者的药物。耐药性是芳香化酶抑制疗法的主要障碍。获得性 AI 耐药性的背后有多种原因。本研究旨在确定接受非甾体 AI（阿那曲唑和来曲唑）的患者获得性 AI 耐药性的可能原因。我们使用了来自 Cancer Genomic Atlas 数据库的乳腺浸润性癌的基因组、转录组、表观遗传和突变数据。然后根据患者对非甾体 AI 的反应将数据分为敏感组和耐药组。研究包括 150 名患者的敏感组和 172 名患者的耐药组。对这些数据进行汇总分析，以探究可能导致 AI 耐药性的因素。我们在两组中确定了 17 个差异调控基因 (DEG)。然后，对这些 DEG 进行甲基化、突变、miRNA、拷贝数变异和通路分析。预测了最常突变的基因（FGFR3、CDKN2A、RNF208、MAPK4、MAPK15、HSD3B1、CRYBB2、CDC20B、TP53TG5 和 MAPK8IP3）。我们还确定了一个关键 miRNA - hsa-mir-1264，它调节 CDC20B 的表达。通路分析显示 HSD3B1 参与雌激素生物合成。这项研究揭示了可能与 ER 阳性乳腺癌 AI 耐药性的发展有关的关键基因的参与，因此可能作为这些患者的潜在预后和诊断生物标志物。
癌症治疗评论
识别分子致癌驱动因素对于精准肿瘤学至关重要。涉及和激活受体酪氨酸激酶 (RTK) 的基因重排（包括基因融合和基因扩增）在实体肿瘤中反复出现，尤其是在非小细胞肺癌中。检测这些变异的工具的进步加深了我们对潜在生物学和肿瘤特征的理解，并促使开发针对激活 RTK 的新型抑制剂。如今，约 15% 的肺腺癌中发现了可用药物治疗的致癌重排。然而，单独来看，这些变异的患病率都很低，这对它们的诊断提出了挑战。肺癌中新型可靶向致癌重排的识别和表征不断扩大，最近发现 0.4% 的肺腺癌中存在 CLIP1-LTK 融合就证明了这一点。虽然阻断 RTK 活性的酪氨酸激酶抑制剂通过改善这种疾病的预后代表了治疗领域的突破，但长期治疗不可避免地会导致获得性耐药性的产生。在这里，我们回顾了肺癌中涉及 RTK 的致癌融合和基因扩增。我们讨论了致癌 RTK 的遗传和分子结构以及诊断方法，强调了下一代测序技术的作用。此外，我们讨论了不同酪氨酸激酶抑制剂的治疗意义，包括当前的临床试验和导致获得性耐药性的机制。最后，我们概述了使用液体活检来监测疾病进程。
BI6727 是一种 polo 样激酶 1 抑制剂，可与吉非替尼协同作用，通过 G2/M 阻滞机制抑制肝细胞癌细胞
肝细胞癌 (HCC) 是癌症死亡的第二大原因，这表明迫切需要有效的干预药物或策略来对抗 HCC。在本研究中，我们首先发现吉非替尼（一种 EGFR 抑制剂）和 BI 6727（一种 pol o 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂）的组合可以显著抑制 HCC 细胞的细胞增殖，从而减弱 HCC 细胞对吉非替尼的获得性耐药性。有趣的是，我们的结果表明吉非替尼与 BI6727 组合的抗肿瘤作用与 G2/M 停滞有关。此外，进一步的研究表明，BI6727 可以通过泛素化依赖性途径下调细胞分裂周期 25C (Cdc25C) 的蛋白水平，随后诱导 G2/M 停滞。此外，在吉非替尼与BI6727联合使用时，HCC细胞中两个关键的检查点蛋白毛细血管扩张性共济失调突变(p-ATM)/ ATM和Rad-3相关(p-ATR)以及DNA损伤的另一个标志性磷酸化H2AX (γ-H2AX)受到正向调节。这些结果表明联合治疗诱导的G2/M停滞与DNA损伤密切相关。总之，本研究发现吉非替尼与BI6727协同作用可以显著促进DNA损伤并克服HCC细胞对吉非替尼的获得性耐药性。我们的研究为EGFR抑制剂和PLK1抑制剂联合用于HCC的临床治疗提供了一种有希望的方法。
联合疗法中的 CDK4/6 抑制剂
细胞周期蛋白 D-CDK4/6 复合物在控制细胞周期中起着关键作用。许多类型的癌症都描述了细胞周期蛋白 D-CDK4/6 通路的失调，这必然会导致细胞增殖失控。人们已经付出了很多努力来开发能够抑制 CDK4/6 活性的靶向疗法。迄今为止，三种选择性 CDK4/6 小抑制剂已在临床上用于治疗激素阳性晚期乳腺癌患者，这得益于 III 期临床试验中取得的令人印象深刻的结果。然而，自这些抑制剂获批以来，临床证据表明，约 30% 的乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂具有内在耐药性，长期治疗最终会导致许多患者产生获得性耐药性。因此，一方面，临床和临床前研究完全支持将 CDK4/6 抑制剂扩展到乳腺癌以外的领域，并扩大其在其他肿瘤类型的应用；另一方面，必须考虑原发性和继发性耐药性问题，因为现在非常清楚，肿瘤细胞在治疗下会迅速形成适应性策略，最终导致疾病进展。迄今为止发现的耐药机制涉及细胞周期和非细胞周期相关的逃逸策略。尚未完全理解，但已经阐明了许多不同的途径，如果靶向这些途径，可能会导致耐药表型的逆转。在这里，我们旨在总结该领域的知识，重点关注预测性生物标志物，以识别内在耐药性肿瘤和治疗策略，以克服获得性耐药性。
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PCC 对 IRP2023 的建议：2024 年 3 月
1. 执行摘要 IRP 所体现的电力和电力规划对南非的经济发展至关重要。电力是大多数（如果不是全部）正规和非正规经济活动的关键投入，与经济发展密切相关。例如，更高的 GDP 与更高的电力使用量、可获得性、可靠性和可负担性相关。虽然相关性并不意味着因果关系，但获得电力对于应对三重挑战至关重要。这适用于所有规模和所有经济部门，从采矿和制造业等大型行业到中小型和微型企业 (SMME) 以及家庭经济。电力对于提供基本公共服务也至关重要。对电力基础设施的直接投资也会创造就业机会并增加 GDP。
马耳他的弹性粮食系统战略
我们的战略精神在于整体视角。它不会偏袒某一领域，而是寻求平衡。我们的目标是让人们对国家食品传统和生产产生深深的自豪感。采取连贯的方法，理解健康与传统、经济与环境之间错综复杂的平衡至关重要。通过培养这种自豪感并促进对食品的更深入了解——从其口味、来源、文化意义到其可持续性和可获得性——我们旨在实现变革性的思维转变。这不仅关乎现在，也为未来几十年奠定了基础，确保为我们的公民带来更好的结果，并确保我们国家未来的食品行业可持续且富有弹性。