泛素 - 蛋白酶体系统(UPS)是特异性细胞内蛋白质降解的主要途径,这是通过泛素标记的底物的蛋白酶体降解。许多生物学过程,包括细胞周期,转录,翻译,凋亡,受体活性和细胞内信号传导,受到UPS的调节。对UPS的改变或多或少容易降解,是肾脏疾病的疾病。本评论旨在总结肾脏疾病中UPS的机制。此外,本综述还探讨了UPS,自噬和肾脏疾病发展中的关系之间的关系。另一方面,这些系统和发病机理之间的特定分子联系是未知的和有争议的。此外,我们简要描述了一些靶向UPS成分的抗肾脏疾病药物。这篇评论强调UPS是治疗肾脏疾病的有希望的治疗方式。我们的工作虽然仍然基本且有限,但可以为未来潜在的肾脏疾病的潜在治疗靶点提供选择。
Genevieve Marcoux(瑞典隆德大学)AudréeLaroche(加拿大Chu deQuébec)Stephan Hasse(加拿大Chu deQuébec)Marie Bellio(加拿大Chu deQuébec,加拿大)魁北克) Zufferey(Quebec -Quebec-加拿大拉瓦尔大学)TaniaLévesque(加拿大微生物学和免疫学系)Johan Rebetz(瑞典实验室医学)Johan Rebetz(Annie Karakeussian) (加拿大蒙特利尔大学研究中心)Sylvain Bourgoin(加拿大魁北克大学医院中心研究中心)HindHindHindHindHindHindHindhindite Jean Monnet-Universite de Lyon,Fabrice de Lyon,Fabrice Cognasse(Lyon; French of Lyon; French Blass; French Blass; efs)荷兰)约翰·塞姆普尔(瑞典隆德大学)玛丽·乔斯·赫伯特(Marie-JoséeHebert)(加拿大蒙特利尔大学)法国皮雷恩(Paris University Paris是Créteil,Inserm U955加拿大蒙特利尔)Benoit Vingert(法国血液建立)Eric Boilard(Chu de Quebec,加拿大)
。CC-BY 4.0 国际许可(未经同行评审认证)是作者/资助者,他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2025 年 1 月 21 日发布。;https://doi.org/10.1101/2025.01.16.633339 doi:bioRxiv 预印本
神经退行性疾病的特征是神经元结构和功能的进行性分解以及错误折叠的蛋白质聚集体和有毒蛋白质低聚物的病理积累。神经元生理恶化的主要因素是蛋白酶体介导的蛋白质分解代谢途径的破坏,蛋白酶体是一种大多数细胞蛋白质降解的大蛋白酶复合物。以前,人们认为蛋白酶体需要用多泛素链标记蛋白质靶标,这是一种称为泛素蛋白 - 蛋白酶体系统(UPS)的途径。因此,大多数关于蛋白酶体在神经变性中作用的研究历史上都集中在UPS上。然而,越来越多地认识到额外的泛素独立途径及其在神经变性中的重要性。In this review, we discuss the range of ubiquitin-independent proteasome pathways, focusing on substrate identi fi cation and targeting, regulatory molecules and adaptors, proteasome activators and alternative caps, and diverse proteasome complexes including the 20S proteasome, the neuronal membrane proteasome, the immunoproteasome, extracellular proteasomes, and hybrid蛋白酶体。在衰老,氧化应激,蛋白质聚集和与年龄相关的神经退行性疾病的背景下进一步讨论了这些途径,并特别关注阿尔茨海默氏病,亨廷顿病和帕金森病。对神经退行性中泛素独立的蛋白酶体功能的机理理解对于开发治疗这些毁灭性疾病的疗法至关重要。本综述总结了神经变性中泛素独立的蛋白酶体研究的当前状态。
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1赫尔蒂大脑健康研究所,t'ubingen大学,72076 t ubingen,德国2 t'ubingen ai中心,德国72076 t'ubingen,德国3 Champalimaud中心,Champalimaud基金会,Champalimaud Foundation,Champalimaud Foundation,1400-038,1400 - 038 VIB-Neuroelectronics Research Flanders (NERF), Belgium 6 Department of Computer Science, KU Leuven, 3001, Leuven, Belgium 7 Department of Electrical Engineering, KU Leuven, 3001, Leuven, Belgium 8 Sorbonne Universit´e, INSERM, CNRS, Institut de la Vision, 75012 Paris, France 9 Baylor College of Medicine, Houston,美国德克萨斯州德克萨斯州77030,美国10眼科部,拜尔斯眼科研究所,斯坦福大学,斯坦福大学,加利福尼亚州94303,加利福尼亚州,美国11号,美国11经验推断,Max Planck Intelligent Systems,72076 T ubingen,德国,德国72076 t'ubingen +通信
各种因素与溃疡性结肠炎(UC)的发病机理有关,免疫系统失败是最重要的。据报道降钙素基因相关肽(CGRP)是一种具有两种同工型CGRPα和CGRPβ的神经肽,可调节免疫系统。在这项研究中,我们研究了CGRP同工型在UC发病机理中的作用。我们使用硫酸葡萄糖钠诱导了CGRPα和CGRPβ基因敲除(KO)小鼠的UC样症状。与野生型和CGRPαKO小鼠相比,CGRPβ缺陷小鼠表现出严重的症状,粪便和腹泻的血液增加。蛋白质组分析表明,在CGRPβ缺陷型小鼠中,免疫相关蛋白和免疫蛋白酶体成分的显着上调,这表明增强的免疫反应有助于该疾病的严重性。通过免疫蛋白酶体抑制剂ONX-0914治疗显着改善了这些症状,突出了免疫蛋白酶体在加剧UC中的作用。这项研究提供了第一个证据,表明CGRPβ通过调节免疫反应,尤其是由免疫蛋白酶体介导的免疫反应来预防UC。我们的发现表明,CGRP同工型的功能差异可能会影响UC的严重性和管理。对UC的神经免疫机制的这种见解为解决该疾病的神经和免疫方面的新疗法开辟了途径。
3.4 FAT10 and NUB1L activate the 26S proteasome independently of the presence of USP14 .............................................................................................................................................. 64
摘要。背景/目标:甲状腺塑性甲状腺癌(ATC)的预后很差,目前尚无既定治疗方法来改善其结果。我们先前报道说,Zeste同源2(EZH2)的增强子在ATC中高度表达,并且可能是治疗靶标。但是,EZH2对ATC增长的影响目前尚不清楚。材料和方法:我们研究了EZH2抑制剂(DZNEP)对四种ATC细胞系(8305C,KTA1,TTA1和TTA2)的影响。我们对所有ATC细胞系进行了基因面板分析,以识别细胞系之间DZNEP敏感性的差异。为了研究DZNEP对分化恢复的影响,我们评估了使用PCR进行DZNEP处理之前和之后甲状腺分化标记(TDM)的变化。结果:EZH2在所有ATC细胞系中均表示。在所有ATC细胞系中都检测到DZNEP的细胞还原作用,并且在KTA1细胞中最强,然后是TTA2细胞。TTA1和8305C细胞系显示了弱细胞减少作用,具有TP53突变。在任何ATC细胞系中均未观察到TDM的变化。结论:EZH2抑制剂DZNEP对ATC细胞的生长产生了抑制作用
免疫蛋白酶体是一类特殊的蛋白酶体,可以在炎症环境中用IFN-γ诱导。近年来,很明显某些免疫细胞类型组成型表达高水平的免疫蛋白酶体。然而,关于不同类型的免疫细胞中蛋白水解的免疫蛋白酶体亚基的基础表达的信息仍然很少见。Hence, we quantified standard protea- some subunits ( β 1c, β 2c, β 5c) and immunoproteasome subunits (LMP2, MECL-1, LMP7) in the major murine (CD4 + T cells, CD8 + T cells, CD19 + B cells, CD11c + dendritic cells, CD49d + natural killer cells, Ly-6G + neutrophils) and human免疫细胞(CD4 + T细胞,CD8 + T细胞,CD19 + B细胞,CD1C + CD141 +髓样树突状细胞,CD56 +天然杀伤细胞,粒细胞)子群。从外周血和脾脏的鼠免疫细胞亚群中分离出不同的人类免疫细胞类型。我们发现,大多数免疫细胞子集的促性疾病主要由免疫蛋白酶体亚基组成。我们的数据将作为免疫蛋白酶体表达的参考和指南,这意味着免疫蛋白酶体在免疫细胞中的特殊作用。