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World File Search System蛋白酶体
使用患者的小鼠异种移植肿瘤模型的重要性
结果：我们将蛋白酶体抑制剂（硼替佐米和CAR纤维纤维）鉴定为筛查中有前途的药物。bortezomib已证明对胆管癌细胞衍生的异种移植物具有显着的抗肿瘤作用。然而，尽管硼替佐米在体外三维培养中表现出显着的PDCO的增殖抑制作用，但使用我们的PDCOS在小鼠异种移植肿瘤模型中并未表现出显着的抗肿瘤作用。胆管癌细胞系衍生的异种移植物的特征是结构均匀，不规则的腺体结构，周围是简单和稀疏的基质成分。然而，器官衍生的异种移植物在不规则的腺体结构内表现出各种分化水平，由与手术标本中观察到的复杂且丰富的基质微环境组成。
热休克蛋白22：心血管的新方向...
摘要。小热激蛋白（SHSP）是在各种生物过程中起作用的常见分子伴侣蛋白，在维持细胞蛋白稳态和调节未折叠蛋白的水解方面起着必不可少的作用。hsp22是SHSP家族的成员，主要在心脏和骨骼肌以及各种类型的癌症中表达。关于HSP22在心血管疾病中的作用的重要发现。本研究的目的是提供有关HSP22在心脏中功能的各种分子机制的见解，包括氧化应激，自噬，凋亡，蛋白质的亚细胞分布和蛋白酶体的促进作用。在加法中，包括香烷基果仁酮在内的药物和细胞因子可以通过调节Hsp22的表达来对心脏产生保护作用。基于越来越多的研究，HSP22可能被认为是心血管疾病中潜在的治疗靶点。
蛋白质质量控制系统和ER应力作为SARS-COV-2诱导的神经变性的关键参与者
摘要：COVID-19大流行使SARS-COV-2及其对神经系统并发症的影响之间的错综复杂的关系，包括与蛋白质质量控制系统和ER应力功能障碍的神经衰落过程的潜在联系。本评论文章探讨了蛋白质质量控制系统的作用，例如展开的蛋白质反应（UPR），内质网相关降解（ERAD），泛素蛋白 - 蛋白酶体系统（UPS），自噬和自噬和分子伴侣，在SARS-COV-2 Infection中。我们的假设表明SARS-COV-2会产生ER应力并利用蛋白质质量控制系统，从而导致蛋白抑制作用破坏了宿主细胞无法解决的蛋白质抑制作用。这种破坏最终导致细胞死亡，可能代表SARS-COV-2与神经变性之间的联系。
新闻发布Sarclisa在中国获得了首次批准，用于治疗成年患者的复发或难治性多发性骨髓瘤
• Approval based on positive pivotal ICARIA-MM phase 3 study using the China-based IsaFiRsT real-world study as bridging data, which demonstrated Sarclisa and the standard treatment Pd, improved responses and long-term outcomes compared to Pd alone in R/R MM patients • Sarclisa-Pd is currently recommended by the Chinese Society of Clinical Oncology ( CCSCO) and Chinese Anti-Cancer Association ( CACA) treatment该患者人口巴黎的指南，2025年1月13日。中国国家医学产品管理局（NMPA）批准了一种抗CD38药物Sarclisa，并结合了Pomalidomide和Pomalidomide和Dexamethasone（PD），用于治疗多发性骨髓瘤患者（MM），他们至少接受了一种先前的治疗疗法，包括Lenalidomide和蛋白酶蛋白酶体内的蛋白酶疗法和蛋白酶蛋白酶体。
Abecma®（idecabtagene速度）
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）是一种免疫疗法，也可以称为收养T细胞疗法，试图对患者进行自身识别和攻击癌细胞的免疫系统进行编程。本疗法的第一步是通过格言从患者那里清除T细胞，该过程可去除体内的血液并去除一种或多种血液成分（例如白细胞，血浆或血小板）。然后将剩余的血液返回到体内。随后将T细胞发送到药物制造设施或实验室，在那里它们进行了基因设计，以在其表面产生嵌合抗原受体（CAR）。这些汽车允许T细胞在靶向肿瘤细胞上识别抗原。在实验室中生长了基因修饰的T细胞，直到有足够的（数百万）冻结并返回患者的中心。在那里，他们注入了受体，期望汽车T细胞将识别并杀死具有靶向抗原表面的癌细胞。由于进输注后很长时间后可能会保留手推车细胞，因此治疗可能会带来长期缓解。CART细胞疗法可用于治疗某些血液学恶性肿瘤，当时该疾病复发或难治性地治疗标准线。REMS计划：ABECMA仅通过风险评估和缓解策略（REMS）的限制计划才能获得，称为Abecma REMS。ABECMA仅在一个名为Abecma rems的限制计划下可用，因为CRS和神经系统毒性的严重风险。食品药物管理局（FDA）批准的指示：•ABECMA（IDECABTAGENE速度）用于治疗两种或多个先前治疗后的复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，包括免疫调节剂，一种蛋白酶体抑制剂，一种蛋白酶体抑制剂，抗CD38 Monoclonal抗体。a rems是一项药物安全计划，可管理与药物相关的已知或潜在风险，美国（美国）食品和药物管理局（FDA）要求确保药物的益处大于其风险。
Abecma®（idecabtagene速度）
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）是一种免疫疗法，也可以称为收养T细胞疗法，试图对患者进行自身识别和攻击癌细胞的免疫系统进行编程。本疗法的第一步是通过格言从患者那里清除T细胞，该过程可去除体内的血液并去除一种或多种血液成分（例如白细胞，血浆或血小板）。然后将剩余的血液返回到体内。随后将T细胞发送到药物制造设施或实验室，在那里它们进行了基因设计，以在其表面产生嵌合抗原受体（CAR）。这些CAR-TS是允许T细胞识别靶向肿瘤细胞上的抗原的方法。在实验室中生长了基因修饰的T细胞，直到有足够的（数百万）冻结并返回患者的中心。在那里，他们注入了受体，期望汽车T细胞将识别并杀死具有靶向抗原表面的癌细胞。由于在输注后很长时间可能会保留CAR-T细胞在体内，因此治疗可能会带来长期缓解。CAR-T细胞疗法可用于治疗某些血液学恶性肿瘤，当时疾病复发或难治性地治疗标准线。rems计划：ABECMA仅通过风险评估和缓解策略（REMS）的限制计划可用，称为Abecma REMS计划。食品药物管理局（FDA）批准的指示：•ABECMA（IDECABTAGENE速度）用于治疗两种或多个先前治疗后的复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者，包括免疫调节剂，一种蛋白酶体抑制剂，一种蛋白酶体抑制剂，抗CD38 Monoclonal抗体。a rems是一项药物安全计划，可管理与药物相关的已知或潜在风险，美国（美国）食品和药物管理局（FDA）要求确保药物的益处大于其风险。ABECMA仅在ABECMA REMS计划下可用，因为细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的严重风险。
泛素化在肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰（PTM），在控制底物降解过程中起着至关重要的作用，进而介导各种蛋白质的“数量”和“质量”，确保细胞稳态并保证生命活动。泛素化的调控是多方面的，不仅在转录和翻译后水平（磷酸化、乙酰化、甲基化等）起作用，而且在蛋白质水平（激活剂或抑制剂）起作用。当调控机制异常时，改变的生物学过程可能随后诱发严重的人类疾病，特别是各种类型的癌症。在肿瘤发生中，改变的生物学过程涉及肿瘤代谢、免疫肿瘤微环境（TME）、癌症干细胞（CSC）干性等。在肿瘤代谢方面，一些关键蛋白如RagA、mTOR、PTEN、AKT、c-Myc和P53的泛素化显著调节mTORC1、AMPK和PTEN-AKT信号通路的活性。此外，TLR、RLR和STING依赖性信号通路的泛素化也调节TME。此外，核心干细胞调节三联体（Nanog、Oct4和Sox2）以及Wnt和Hippo-YAP信号通路成员的泛素化参与维持CSC的干性。基于改变的组分，包括蛋白酶体、E3连接酶、E1、E2和去泛素化酶（DUB），许多分子靶向药物已被开发用于对抗癌症。其中，针对蛋白酶体的小分子抑制剂如硼替佐米、卡菲佐米、奥普佐米和伊沙佐米等均取得了显著的成功。此外，针对E1酶的MLN7243和MLN4924，针对E2酶的Leucettamol A和CC0651，针对E3酶的nutlin和MI‐219，以及针对DUB活性的化合物G5和F6也在临床前癌症治疗中展现出潜力。本综述总结了泛素化底物的最新进展及其在肿瘤代谢调控、TME调控和CSC干性维持方面的特殊功能，并综述了癌症的潜在治疗靶点以及靶向药物的治疗效果。
WELIREG®（belzutifan）片剂，口服 - accessdata.fda.gov
Belzutifan 是缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 的抑制剂。HIF-2α 是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α 被 VHL 蛋白靶向进行泛素蛋白酶体降解。缺乏功能性 VHL 蛋白会导致 HIF-2α 稳定和积累。稳定后，HIF-2α 转位到细胞核中并与缺氧诱导因子 1 β (HIF-1 ) 相互作用形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan 与 HIF-2α 结合，在缺氧或 VHL 蛋白功能受损的情况下，belzutifan 阻断 HIF-2α-HIF-1 相互作用，导致 HIF-2α 靶基因转录和表达减少。体内实验中，贝祖替凡在小鼠肾细胞癌异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。
多发性骨髓瘤的抗癌药物耐药性
正文 克服 MM 细胞固有和获得性耐药性，特别是在免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 背景下，仍然是有效治疗高风险或复发/难治性 (R/R) MM 的重大挑战 [1-15] 。药物转运蛋白 P-糖蛋白 (P-gp/ABCB1) 和多药耐药相关蛋白 1 (MRP1/ABCC1) 的扩增表达与 MM 细胞对已知这些蛋白的底物药物（如美法仑、地塞米松和蒽环类药物）的耐药性有关 [表 1] [16-18] 。一些研究表明，另一种药物转运蛋白肺耐药蛋白 (LRP) 的丰富表达水平也可能赋予 MM 对化疗药物和蛋白酶体抑制剂 (PI) 的耐药性 [16-18] 。是否能够鉴定出这些药物转运蛋白的有效且安全的抑制剂，并在临床上加以利用，以克服耐药性，仍有待观察。
NCCP方案00435 Bortezomib Maintenace
日药剂量路线周期1 bortezomib 1.3mg/m 2 A，B SC（腹部或大腿）每14天一张注意：在通过顾问批准的单个情况下，可以通过外周或中央静脉管置于0.9％nacl的情况下，在3-5秒内通过3-5秒钟将Bortezomib施用为IV束。请注意，当通过静脉输送途径施用时，硼替佐米溶液的浓度应为1mg/ml。b应在45-90 0角下皮下注射（SC）（SC）。注射位点应旋转以进行连续注射。如果发生局部注射部位反应，则建议对SC进行较低的浓度溶液，或者建议转换为静脉注射。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，是神经毒性的。请参阅NCCP在癌症治疗中安全使用神经毒性药物（包括VINCA生物碱）的指南。在这里