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World File Search System蛋白酶体
泛素介导的蛋白水解：通过破坏的生物调节
总结泛素蛋白水解系统在一系列基本的细胞过程中起重要作用。是细胞周期的调节，免疫反应和炎症反应的调节，信号转导途径的控制，发育和分化。这些复杂过程通过单个或子集的蛋白质的特异性降解来控制。deg含量涉及两个连续的步骤，共轭泛素的多种部分以及26S蛋白酶体对标记蛋白的降解。一个重要的问题涉及基于系统特异性的机制的身份。底物识别受一个大型家族泛素连接酶的控制，该连接酶可以认识底物，结合它们并催化/促进它们与泛素的相互作用。生物评估22：442±451，2000。β2000 John Wiley＆Sons，Inc。
新闻稿Sarclisa在日本批准了新诊断为多发性骨髓瘤的患者
Olivier Nataf全球负责人，肿瘤学“近年来，日本和其他亚洲太平洋国家的新多发性骨髓瘤病例稳步增长，提出了对新治疗方法的需求，尤其是在前线环境中。。Olivier Nataf全球负责人，肿瘤学“近年来，日本和其他亚洲太平洋国家的新多发性骨髓瘤病例稳步增长，提出了对新治疗方法的需求，尤其是在前线环境中。虽然基于Sarclisa的组合已被批准用于日本复发或难治性患者，但该批准是某些新诊断的患者的首次迹象。我们很高兴为医生在治疗旅程中早些时候为患者提供一个重要的新选择，这是我们继续致力于在世界各地难以治疗的血液学恶性肿瘤中推进创新肿瘤治疗的坚定承诺。”在日本，Sarclisa于2020年8月推出，并已获得四种不同的治疗方案（与Pomalidomide和Dexamethasone结合使用，作为单一疗法，以及Carfilzomib和Dexamethersone，或与地塞米松结合使用，与地塞米松结合了对重质或抑制多种摩尔氏菌的患者的治疗）此外，萨克里萨（Sarclisa）在欧盟和美国还具有一线批准。在亚太地区，最近在中国国家医疗产品管理局（National Medical Products Administration）最近也批准了Sarclisa组合方案，特别是NDMM患者的Sarclisa-VRD，这些患者不受资格进行自体细胞移植的NDMM患者，以及SARCLISA，以及与Pomalidomardomaside和Dexamethasone（PD）相关的sarclisa，均与sarclisa相关的患者（PD）（PD），该患者（PD）与sarclisa相关率（PD）。疗法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。它旨在通过多种作用机制来起作用，包括编程的肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。关于Sarclisa Sarclisa（Isatuximab）是一种CD38单克隆抗体，它与MM细胞上CD38受体上的特定表位结合，诱导不同的抗肿瘤活性。CD38在MM细胞的表面上高度均匀地表达，使其成为基于抗体的疗法（例如Sarclisa）的靶标。在美国，Sarclisa的非专有名称是Isatuximab-irfc，根据美国食品和药品管理局发布的生物产品指南，IRFC为指定的后缀。目前，萨克里萨（Sarclisa）在包括美国，欧盟，日本和中国在内的50多个国家 /地区获得了多种迹象。基于ICARIA-MM第三阶段研究，Sarclisa在美国，欧盟和日本与PD联合批准，用于治疗已接受了≥1种疗法的R/R MM患者，包括Lenalidomide和蛋白酶体抑制剂；该组合在中国还批准了至少接受过一项先前治疗的患者，包括来纳替米德和蛋白酶体抑制剂。基于Ikema第三阶段研究，Sarclisa还与Carfilzomib和Dexamethasone结合在50多个国家/地区获得了批准，其中包括在美国治疗接受过的R/R MM的患者
新闻稿Sarclisa在日本批准了新诊断为多发性骨髓瘤的患者
Olivier Nataf全球负责人，肿瘤学“近年来，日本和其他亚洲太平洋国家的新多发性骨髓瘤病例稳步增长，提出了对新治疗方法的需求，尤其是在前线环境中。。Olivier Nataf全球负责人，肿瘤学“近年来，日本和其他亚洲太平洋国家的新多发性骨髓瘤病例稳步增长，提出了对新治疗方法的需求，尤其是在前线环境中。虽然基于Sarclisa的组合已被批准用于日本复发或难治性患者，但该批准是某些新诊断的患者的首次迹象。我们很高兴为医生在治疗旅程中早些时候为患者提供一个重要的新选择，这是我们继续致力于在世界各地难以治疗的血液学恶性肿瘤中推进创新肿瘤治疗的坚定承诺。”在日本，Sarclisa于2020年8月推出，并已获得四种不同的治疗方案（与Pomalidomide和Dexamethasone结合使用，作为单一疗法，以及Carfilzomib和Dexamethersone，或与地塞米松结合使用，与地塞米松结合了对重质或抑制多种摩尔氏菌的患者的治疗）此外，萨克里萨（Sarclisa）在欧盟和美国还具有一线批准。在亚太地区，最近在中国国家医疗产品管理局（National Medical Products Administration）最近也批准了Sarclisa组合方案，特别是NDMM患者的Sarclisa-VRD，这些患者不受资格进行自体细胞移植的NDMM患者，以及SARCLISA，以及与Pomalidomardomaside和Dexamethasone（PD）相关的sarclisa，均与sarclisa相关的患者（PD）（PD），该患者（PD）与sarclisa相关率（PD）。疗法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。它旨在通过多种作用机制来起作用，包括编程的肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。关于Sarclisa Sarclisa（Isatuximab）是一种CD38单克隆抗体，它与MM细胞上CD38受体上的特定表位结合，诱导不同的抗肿瘤活性。CD38在MM细胞的表面上高度均匀地表达，使其成为基于抗体的疗法（例如Sarclisa）的靶标。在美国，Sarclisa的非专有名称是Isatuximab-irfc，根据美国食品和药品管理局发布的生物产品指南，IRFC为指定的后缀。目前，萨克里萨（Sarclisa）在包括美国，欧盟，日本和中国在内的50多个国家 /地区获得了多种迹象。基于ICARIA-MM第三阶段研究，Sarclisa在美国，欧盟和日本与PD联合批准，用于治疗已接受了≥1种疗法的R/R MM患者，包括Lenalidomide和蛋白酶体抑制剂；该组合在中国还批准了至少接受过一项先前治疗的患者，包括来纳替米德和蛋白酶体抑制剂。基于Ikema第三阶段研究，Sarclisa还与Carfilzomib和Dexamethasone结合在50多个国家/地区获得了批准，其中包括在美国治疗接受过的R/R MM的患者
靶向蛋白激酶降解protacs
激酶失调与细胞增殖，迁移和存活极为相关，表明激酶是作为抗癌药物发育的治疗靶标的重要性。然而，传统的激酶抑制剂与催化或变构位点结合与显着挑战有关。抗药性和靶向降低和多域蛋白的靶向是影响靶向抗癌药物的效率的显着限制因素。下一代治疗方法似乎已经克服了这些关注，而靶向嵌合体（Protac）技术的使用就是一种这样的方法。Protac与感兴趣的蛋白质结合并募集E3连接酶，以通过泛素 - 蛋白酶体途径降解整个靶蛋白。本综述提供了针对不同激酶的protac的最新进展迹象的详细概述，主要集中于药物化学中的新化学实体。
Ophélie冠军 - 博士学位
摘要：多发性骨髓（MM）是一种罕见的恶性疾病，其中肿瘤浆细胞侵入骨髓。尽管有治疗性进展，但患者的复发，特别是由于凋亡的排气。这项工作旨在了解VDAC2建立的细胞死亡机制，该机制属于线粒体电压家族依赖于VDAC1和VDAC3。3个VDAC在MM中表达异质。VDAC2的低表达与764个MM的样本中的总体生存不利有关。此外，在RNA和蛋白质水平上，VDAC2和BAK的表达相关。vDAC2对于蛋白质稳定性和BAK的功能至关重要，但对于Bax的功能至关重要。我们已经表明，crispr/cas9在2个MM细胞系中灭绝VDAC2导致蛋白酶体和溶酶体的路径降解，从而废除了线粒体启动。
Darzalex - 欧洲药品管理局
DARZALEX 适用于： • 与来那度胺和地塞米松或硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用于治疗不适合接受自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者。 • 与硼替佐米、沙利度胺和地塞米松联合用于治疗适合接受自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者。 • 与来那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松联合用于治疗既往接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤成年患者。 • 作为单一疗法用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，这些患者的既往治疗包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，且在上一轮治疗中病情出现进展。
多发性骨髓瘤的新型生物疗法
多发性骨髓瘤是一种骨髓浆细胞癌，约占血液系统恶性肿瘤的 10%。尽管多发性骨髓瘤通常无法治愈，但过去 25 年来开发的一系列新疗法使大多数患者的疾病得到了持久的控制。本文简要介绍了多发性骨髓瘤的临床特征以及现代疗法所利用的多发性骨髓瘤生物学方面。然后回顾了当前和新兴的主要治疗方式，包括脑调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、其他分子靶向疗法（selinexor、venetoclax）、嵌合抗原受体 T 细胞、T 细胞结合双特异性抗体和抗体-药物偶联物。对于每种方式，都讨论了作用机制和临床考虑因素。这些疗法在现代治疗途径中进行了组合和排序，本文在结尾处进行了讨论，这些疗法近年来已显著改善了多发性骨髓瘤患者的预后。
LZTR1 功能丧失突变体的跨物种分析……
摘要 RAS GTPases 是高度保守的蛋白质，参与有丝分裂原信号的调节。我们之前描述了一种由底物衔接蛋白 LZTR1 形成的新型 Cullin 3 RING E3 泛素连接酶复合物，该复合物结合、泛素化并促进 RAS GTPase RIT1 的蛋白酶体降解。此外，其他人还描述了这种复合物还负责经典 RAS GTPases 的泛素化。在这里，我们分析了果蝇和小鼠中 Lztr1 功能丧失突变体的表型，并证明了它们对 RIT1 直系同源物的生化偏好。此外，我们表明 Lztr1 在小鼠中是单倍体充足的，并且可以通过删除 Rit1 来挽救纯合无效等位基因的胚胎致死性。总体而言，我们的结果表明，在模型生物中，RIT1 直系同源物是 LZTR1 的首选底物。
针对多发性骨髓瘤的 BCMA 靶向免疫疗法
引言蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 等新型疗法的最新进展显著改善了多发性骨髓瘤 (MM) 患者的治疗效果[1-8]。然而，大多数 MM 患者最终会因产生耐药性而复发[9]。此外，许多当前流行的靶抗原，例如 CD38 和 SLAMF7（也称为 CS1 或 CD319），也存在于其他正常组织中，从而导致不良的肿瘤外毒性[10,11]。因此，迫切需要新的治疗策略，尤其是对于高风险复发/难治性 (R/R) MM[12-15]。 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 或 CD269，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 (TNFRSF-17)，在正常和恶性浆细胞 (PC) 中均以高水平限制性表达，这使其成为新型 MM 疗法的理想靶抗原 [ 16 , 17 ]。
高通量 PROTAC 化合物筛选工作流程，用于在 Orbitrap Astral 质谱仪上进行靶向蛋白质降解，并进行准确的无标记定量
靶向蛋白质降解 (TPD) 是药物发现中一种新兴的变革性策略，它利用细胞蛋白质降解过程来选择性消除有害蛋白质。通过实现与泛素化蛋白酶体系统的诱导接近，小分子促进致病蛋白质的降解，为以前所未有的精度和功效针对多种疾病靶向以前无法用药的蛋白质打开了大门 (图 1)。直接设计能够选择性促进诱导接近的化合物在实践中具有挑战性，因此具有可靠定量准确性的化合物筛选是 TPD 领域药物发现的关键阶段。需要对大量化合物进行准确定量筛选，这使得基于高通量质谱的工作流程成为确保准确鉴定先导化合物的不二选择。