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World File Search System蛋白酶体
在CBP突变体癌症中发现和表征具有有效抗肿瘤活性的P300选择性降解器
（a）通过A549细胞中的p300或CBP测量的降解的选择性。化合物1：ABSDC 50 = 3.2nm，dmax = 90％;化合物2：ABSDC 50 = 1.2nm，DMAX = 87％。（b）孵育6H后通过蛋白质印迹的剂量反应显示H1299细胞中P300的选择性。（c）全局蛋白质组学说明了H1299细胞的选择性。（d）p300的降解取决于UPS系统，这是通过对Neddylation抑制剂（MLN-4924，1μM），Creblon（CC-220，1μM）或蛋白酶体（MG-132，1μm）进行预处理所证明的。（E）通过Hibit测定法测量的p300降解的动力学。
老年人血液癌的多目标药物
由于抗癌疗法的心血管毒性增加，患有心血管合并症的老年人的血液学恶性肿瘤很难治疗。这组患者平衡效率和耐受性的困难通常会导致临床医生暂停或减少药物的剂量，从而促进疾病的复发。作为靶细胞，对心脏和血管祖细胞的鉴定可能允许开发新的心血管保护策略，以防止抗癌药物免受抗癌药物的影响。在本评论中，由于某些非常有效的靶疗法，我们将重点关注心血管毒性，这些靶向疗法的治疗方法最大，治疗与老年人 - 酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂相关的血液恶性肿瘤。
Selinexor和XPO1抑制剂的潜在作用
具有足够水平的拟合度作战癌症形成和进展的能力的T细胞。在多发性骨髓瘤（MM）中，T细胞疲惫是由多种因素引起的，包括肿瘤负担，慢性疾病，年龄，营养状况以及某些MM治疗，例如烷基化剂和蛋白酶体抑制剂，导致持续的免疫激活。许多当前使用的疗法，包括双胞胎T细胞诱因，抗CD38抗体，蛋白酶体抑制剂和卡特细胞，直接或间接取决于T细胞的抗癌活性。降低T细胞不仅减少了免疫防御能力，增加了患者对机会性感染的敏感性，而且会影响有效性MM治疗的有效性，从而引发了焦点测序策略，从而可以调节T细胞的功能并潜在地优化整体利益和临床效果和临床结果。某些用于治疗MM的靶向剂，例如核出口（SINE）化合物的选择性抑制剂，具有减轻T细胞耗尽的潜力。在此称为XPO1抑制剂中，正弦化合物抑制了核输出蛋白导出蛋白1（XPO1），这会导致肿瘤抑制蛋白的核保留和激活，并下调癌蛋白表达。XPO1抑制剂selinexor和eltanexor减少了细胞系和动物模型中的T细胞疲劳，这表明它们在振兴这些关键效应细胞中的潜在作用。需要进行其他临床研究来了解MM中疾病和治疗因素如何影响T细胞舒适性，以促进依赖和影响T细胞功能的最佳使用。本综述总结了T细胞拟合度的重要性，以及使用T细胞参与疗法优化治疗的潜力，重点是XPO1抑制剂。
使用双硫仑通过药物重新定位靶向 NPL4 治疗透明细胞肾细胞癌
戒酒药物双硫仑通过抑制泛素蛋白酶体蛋白核蛋白定位蛋白 4 (NPL4) 对多种癌症类型具有抗肿瘤作用。然而，NPL4 和双硫仑对透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的抗肿瘤作用尚不清楚。在这里，我们评估了使用双硫仑和 RNA 干扰靶向泛素蛋白酶体途径的治疗潜力，并研究了双硫仑在 ccRCC 中的作用机制。根据来自 Cancer Genome Atlas 的数据，与正常肾脏样本相比，临床 ccRCC 样本中的 NPL4 mRNA 表达显著上调，并且与 NPL4 表达低的患者相比，NPL4 表达高的患者总体生存率较差。双硫仑和 NPL4 siRNA 可在体外抑制 ccRCC 细胞增殖，双硫仑可在异种移植模型中抑制 ccRCC 肿瘤生长。在体外和体内实验中，双硫仑和舒尼替尼联合治疗具有协同抗增殖作用。在接受双硫仑和/或舒尼替尼治疗的小鼠的肾细胞癌细胞中，在仅接受双硫仑或舒尼替尼治疗的细胞中，与丝氨酸生物合成和醛糖还原酶相关的几种基因下调，而在同时接受双硫仑和舒尼替尼治疗的细胞中，这些基因进一步下调。这些发现为双硫仑的作用机制提供了见解，并为肾细胞癌治疗提出了新的治疗策略。
'在日本制造'在太空中抛弃的政策多发性骨髓瘤的心脏毒性
随着癌症患者的存活率的不断提高，包括与新型治疗剂和治疗方法有关的癌症患者的生存率，患者患心血管疾病的可能性显着增加，尤其是在老年患者和其他风险因素的患者中。多发性骨髓瘤确实是老年人群的一种疾病，因此这些患者仅按年龄增加了心血管疾病的风险增加。这些事件的危险因素可能与患者，疾病和/或治疗有关，并且已被证明会对生存产生不利影响。心血管事件影响了约7.5％的多发性骨髓瘤患者，并且在试验中，不同毒性的风险取决于患者的特征和治疗方法。据报道，使用免疫调节药物（差异比[OR] 2），蛋白酶体抑制剂（OR 1.67 - 2.68，取决于特定剂，通常取决于特定剂，通常使用CARFIMIB）以及其他药物以及其他药物。 心律不齐也已有各种疗法和药物相互作用在这种情况下起着重要作用。 建议进行各种抗肌瘤治疗之前，期间和之后的全面心脏评估，并纳入监视策略可以及早检测和管理，从而改善这些患者的结果。 多学科互动，包括血液学家和心脏肿瘤学家，对于最佳患者护理至关重要。使用免疫调节药物（差异比[OR] 2），蛋白酶体抑制剂（OR 1.67 - 2.68，取决于特定剂，通常取决于特定剂，通常使用CARFIMIB）以及其他药物以及其他药物。心律不齐也已有各种疗法和药物相互作用在这种情况下起着重要作用。建议进行各种抗肌瘤治疗之前，期间和之后的全面心脏评估，并纳入监视策略可以及早检测和管理，从而改善这些患者的结果。多学科互动，包括血液学家和心脏肿瘤学家，对于最佳患者护理至关重要。
完全处方信息1指示DARZALEX用于治疗多发性骨髓瘤的成年患者：•在新诊断的已诊断出的患者中，与Lenalidomide和Dexamethasone结合使用，这些患者不符合自体干细胞移植和至少接受过一种先验治疗的复发性多发性多发性脊髓瘤患者的自体病患者。•与新诊断的患者中，与自体干细胞移植的新诊断患者结合了硼替佐米，Melphalan和泼尼松。•与有资格获得自体干细胞移植的新诊断患者中的硼替佐米，沙利度胺和地塞米松结合使用。•与至少接受过一种先前治疗的患者中的硼替佐米和地塞米松结合使用。•与Carfilzomib和Dexamethasone结合使用，患有复发或难治性多发性骨髓瘤的患者，他们接受了一到三个先前的治疗。•与至少接受过两种先前疗法在内的患者中的pomalidomide和Dexamethasone结合使用，包括Lenalidomide和一个蛋白酶体抑制剂。•作为单一疗法，在接受至少三个先前治疗的患者中，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂或对PI和免疫调节剂的双重磨难。2剂量和给药2.1重要给药信息•管理灌注前和输注后药物[请参阅剂量和给药（2.3）]。•在0.9％氯化钠注射稀释后仅作为静脉输注[见剂量和给药（2.5）]。•Darzalex应由医疗保健提供者管理，并立即获得紧急设备和适当的医疗支持，以管理与输注相关的反应（请参阅警告和预防措施（5.1））。•开始darzalex之前类型和屏幕患者[请参见警告和预防措施（5.2）]。
理性设计和合成的 - 二 - 二 -
图3。DP-V-4通过H1299细胞中的泛素 - 蛋白酶体系统以剂量和时间依赖性的方式同时降解EGFR和PARP。A：添加MP-GV后36小时的相关蛋白质变化。b：添加MP-oV后36小时相关蛋白的变化。c：三种双protac化合物（DP-V 1-3）对36小时后相关蛋白的影响。 D：DP-V-4对36小时时浓度不同的相关蛋白质的影响。 E：4μMDP-V-4对不同时间相关蛋白的影响。f：引入1 µM MG132后，DP-V-4对相关蛋白的影响。g：通过CCK8测定法鉴定出吉非替尼，olaparib和DP-V-4的抗增殖活性。IC50表示为平均值±SD。
以与血管认知障碍相关的机制和相互作用的观点为中心的炎症
网络，因为它们包含有关CVD如何影响CD的见解以及VCI。我们为此使用了先前构建的网络（[11，12]）。我们以它们的替代构象丰富了这三个簇，并利用棱镜来预测构象之间的相互作用。我们分析了这些相互作用，并将突变映射到可能与疾病相关的突变的那些构象中。我们发现，与趋化因子相关和应力响应相关的途径富集，可能与VCI中的BBB失调有关[11]。我们以前的工作还提出了压力相关途径的相关性及其在BBB中的影响。我们提出了推定的VCI相关相互作用，例如NFKBIA-RELA和蛋白酶体复合物及其效果。我们发现哪些突变构象的相互作用可能影响VCI和
多发性骨髓瘤的靶向治疗
摘要：尽管多发性骨髓瘤的治疗方法不断改进，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物也得到了广泛应用，但其治疗难度依然很大。尽管患者的治疗效果有所改善，但该病仍难免复发，而且在大多数情况下，仍无法治愈。在过去十年中，针对恶性浆细胞增殖和存活所必需的细胞蛋白的新药数量激增。在这篇综述中，我们重点关注新的可用药靶点，这些靶点可开发针对表面抗原（CD38、CD47、CD138、BCMA、SLAMF7、GPRC5D、FcRH5）、表观遗传调节剂抑制剂（如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)）以及针对抗凋亡 (BCL-2)、核糖体 (eEF1A2) 和核输出 (XPO1) 蛋白的药物的单克隆抗体和细胞疗法。
血液系统恶性肿瘤的有前景的治疗策略：创新与潜力
摘要：在本综述中，我们通过结合各种治疗方式探索治疗血液癌症的创新方法。我们讨论了将针对不同细胞途径的抑制剂与免疫疗法、分子疗法和激素疗法相结合的协同潜力。例子包括将 PI3K 抑制剂与蛋白酶体抑制剂相结合、将 NF- κ B 抑制剂与免疫疗法检查点抑制剂相结合、将 neddylation 抑制剂与针对肿瘤微环境的疗法相结合。此外，我们还讨论了小分子和肽抑制剂在血液癌症治疗中的潜在用途。这些多维治疗组合为提高治疗效果和克服耐药机制提供了有希望的策略。然而，需要进一步的临床研究来验证它们在血液癌症患者中的有效性和安全性。