包含20多种成年神经退行性疾病的tauopathies,其特征是不溶性tau蛋白的功能障碍和积累。,其中的阿尔茨海默氏病,额颞痴呆和进行性上核麻痹,统称全球数百万患者及其家人。尽管使用多种作用机制进行了多年的药物开发,但针对TAU的治疗方法尚未批准用于临床使用。这就提出了有关我们当前的TAU病理模型的重要问题,并邀请了我们对非临床模型和临床试验设计的思想考虑。在本文中,我们回顾了对Tau的生物学和遗传学的了解,并将其置于当前和失败的临床试验的背景下。我们重点介绍了迄今为止缺乏成功的潜在原因,并为特性发展中的新途径提供了建议。总的来说,我们对未来的观点对这一重要的神经退行性疾病群体是乐观的。
单胺转运蛋白包括5-羟色胺,多巴胺和去甲肾上腺素的转运蛋白在单胺能突触信号中起关键作用,涉及多种神经系统和生理疾病的分子病因。尽管是至关重要的药物焦油,但由于跨膜蛋白在细胞膜中的定位,对跨膜蛋白的研究仍然具有挑战性。为了解决这个问题,我们介绍了使用QTY代码设计的7种单胺转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究,该研究是通过系统地代替疏水性氨基酸(L),Valine(v),Isolealucine(Isolecomine(I)和苯基丙氨酸(I)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)(f)) Tyro-sine(y)尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异(44.27%-51.85%),但所产生的数量变体显示出相似的等电点(PI)和分子量。虽然它们的疏水表面大大降低,但这种变化导致结构改变最小。定量,AlphaFold2预测的QTY变体结构与RMSD0.492Å-1.619Å的相似性显着相似。伴随着取代氨基酸的结构相似性,我们的研究揭示了基因组数据库中的多个数量和反向的数量变化。我们进一步分析了它们的表型和拓扑特征。通过将进化游戏理论扩展到生物学的分子基础,我们提供了对化学不同α-螺旋的进化动力学的见解,它们在不同的化学治疗应用中的用途以及诊断医学的开放可能性。我们的研究合理化的是,单胺转运蛋白的数量变体不仅可能成为医学,结构和探索研究的独特工具,而且这些转运蛋白也可能是当代治疗靶标,为多种疾病提供了一种新的治疗方法。
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证下可用(未经同行评审认证)是作者/资助者,他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 8 月 2 日发布。;https://doi.org/10.1101/2023.08.01.551573 doi:bioRxiv 预印本
无机砷在细胞水平上诱发神经毒性的机制尚不清楚。在斑马鱼中,不同浓度的无机砷均有致畸作用。在这里,我们使用了类似浓度的无机砷来评估其对特定神经元类型的影响。受精后 5 小时 (hpf) 的斑马鱼胚胎暴露于亚砷酸钠中,在 72 hpf 幼虫中诱发发育毒性(体长缩短),浓度从 300 mg/L 开始。在 500 mg/L 亚砷酸钠下检测到死亡或明显的形态畸形。虽然 200 mg/L 亚砷酸钠诱导酪氨酸羟化酶阳性(多巴胺能)神经元的发育,但对 5-羟色胺(血清素能)神经元的发育没有显著影响。亚砷酸钠降低了乙酰胆碱酯酶活性。在hb9-GFP转基因幼鱼中,200和400mg/L亚砷酸钠均在脊髓中产生了多余的运动神经元。通过Gant61抑制运动神经元发育所必需的Sonic Hedgehog(Shh)通路,可以阻止亚砷酸钠诱导的多余运动神经元发育。电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)分析表明,在200mg/L和400mg/L亚砷酸钠处理下,每只幼鱼平均砷含量分别为387.8pg和847.5pg。数据首次表明无机砷改变斑马鱼幼鱼多巴胺能神经元和运动神经元的发育,后者是通过Shh通路发生的。这些结果可能有助于理解为什么接触砷的人群会患上精神疾病和运动神经元疾病,并且 Shh 可能潜在地充当砷毒性的血浆生物标志物。
随机 dropout 已成为人工神经网络 (ANN) 中的标准正则化技术,但目前尚不清楚生物神经网络 (BioNN) 中是否存在类似的机制。如果存在,其结构很可能经过数亿年的进化而得到优化,这可能表明大规模 ANN 中存在新的 dropout 策略。我们认为大脑血清素纤维 (轴突) 满足一些预期标准,因为它们无处不在、结构随机,并且能够在个体的整个生命周期中生长。由于血清素纤维的轨迹可以建模为异常扩散过程的路径,因此在这项概念验证研究中,我们研究了一种基于超扩散分数布朗运动 (FBM) 的 dropout 算法。结果表明,血清素纤维可能在脑组织中实现类似 dropout 的机制,从而支持神经可塑性。他们还提出,血清素纤维的结构和动力学的数学理论有助于设计 ANN 中的 dropout 算法。
随机辍学已成为人工神经网络(ANN)中的标准正则化技术,但是目前尚不清楚生物神经网络(Bionns)中是否存在类似机制。如果这样做,它的结构可能会通过数亿年的进化来优化,这可能表明大规模ANN中的新型辍学策略。我们建议大脑血清素能纤维符合一些预期的标准,因为它们的存在,随机结构和在整个人的寿命中成长的能力。由于血清素能纤维的轨迹可以建模为异常扩散过程的路径,因此,在这项概念验证研究中,我们研究了基于超级产生分数布朗尼运动(FBM)的辍学算法。这项研究有助于ANN中受生物启发的正则化。
3.7。PN Hyperpolarization Occurs through a 5-HT-Mediated Linear Input Reduction .............................................................................................................. 48
抽象背景:总体概念化表明,催产素(OXT)在人类中的复杂社会情感影响部分是由与其他神经递质系统的相互作用介导的。最近的动物模型表明,OXT的抗焦虑作用是通过5-羟色胺(5-HT)系统介导的,但缺乏人类的直接证据。方法:确定5-HT在OXT诱导的杏仁核威胁反应性和致敏/脱敏的衰减中的作用,我们进行了平行组,随机,随机,由安慰剂对照,双盲实验,在此期间,121个健康的主体通过5-HT的敏感性启动式deplatephan deplatsion deplatsion deplatsion deplatsion deplatsion deplatsion deplatsion deplatsion deplatsion deplate tryptrion deplatsion depplathan,或鼻内oxt或安慰剂内喷雾剂。均值和重复依赖性的变化特异性杏仁核对威胁刺激(愤怒的面孔)的反应性,如功能磁共振成像所评估的,作为主要结果。结果:没有观察到治疗对杏仁核威胁反应性的主要或相互作用影响,但OXT切换了双边杏仁核威胁对脱敏的敏感性,并且在通过急性色氨酸滴定预处理的中央5-HT信号下,这种效应显着衰减。结论:目前的发现提供了第一个证据,证明了OXT在人类中特定于威胁的杏仁核脱敏中的作用,并表明这些效应是由5-HT系统严格介导的。OXT可能具有促进杏仁核脱敏的治疗潜力,而5-HT神经传递的辅助上调可能有助于OXT的抗焦虑潜力。
等食管裂孔疝患者的 Cameron 损伤:患病率、表现、治疗和结果。这个食道。 2015;28:448---52。 2. Zullo A、Manta R、de Francesco V、Fiorini G、Lahner E、Vaira D 等。卡梅伦病变:一个仍被忽视的诊断病例报告
血清素 2C 受体 (5-HT 2C R) 属于与 G 蛋白偶联的七个跨膜结构域受体 (GPCR) 超家族。它广泛分布于中枢神经系统,在边缘系统中表达相对较高,包括杏仁核、伏隔核 (NAc)、海马和下丘脑。根据其表达模式和大量药理学研究,5-HT 2C R 被认为参与各种大脑功能,包括情绪、食欲和运动行为。在这里,我们回顾了 5-HT 2C R 及其与酒精摄入的关系,特别关注 5-HT 2C R mRNA 编辑的参与及其与小鼠酒精偏好的关系。RNA 编辑是一种转录后修饰机制。在哺乳动物中,腺苷通过脱氨酶 ADAR1 和 ADAR2 转化为肌苷。5-HT 2C R 是唯一在编码区内进行 RNA 编辑的 GPCR。它在外显子 5 中有五个编辑位点,编码第二个细胞内环。因此,未编辑受体 (INI) 的三个氨基酸残基 (I156、N158 和 I160) 可能会改变为不同的编辑异构体,从而导致受体活性(如 5-HT 效力和 G 蛋白偶联)发生变化。NAc 中的 5-HT 2C R 与长期酒精暴露后的饮酒增强有关,5-HT 2C R mRNA 编辑的改变对于使用不同品系的小鼠和转基因小鼠确定酒精偏好非常重要。该受体的 RNA 编辑可能参与酒精中毒的发展。