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CD22 CAR T细胞相关的血液学毒性，内皮激活以及与神经毒性的关系
ABSTRACT Background Hematologic toxicities, including coagulopathy, endothelial activation, and cytopenias, with CD19-targeted chimeric antigen receptor (CAR) T- cell therapies correlate with cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity severity, but little is known about the extended toxicity profiles of CAR T-cells targeting alternative antigens.该报告表征了CD22 CAR T细胞后观察到的血液学毒性及其与CRS和神经毒性的关系。方法我们回顾性地表征了与CRS在1期抗CD22 CAR T细胞研究中的血液学毒性相关的儿童和年轻人，患有复发/难治性CD22+血液学恶性肿瘤。其他分析包括血液学毒性与神经毒性的相关性以及探索淋巴细胞淋巴病毒细胞增多毒性毒性（HLH）对骨髓恢复和细胞质的影响。凝血病被定义为出血或异常凝血参数的证据。血液学毒性通过不良事件的常见术语标准v.4.0分级。在接受CD22 CAR T细胞的53例患者中，有43名（81.1％）患者完全缓解了CD22 CAR T细胞。十八（34.0％）患者经历了凝血病，其中16例患有轻度出血（通常是粘膜出血）的临床表现，这些表现通常是在CRS分辨率后逐渐减弱的。三个具有血栓性微血管病的表现。单细胞分析表明，与CD19表达相反，CD22不在少突胶质细胞前体细胞或神经血管细胞上，而是在成熟的少突胶质细胞上可见。患有凝血病的患者具有较高的铁蛋白峰，D-二聚体，凝血酶原时间，国际标准化比率（INR），乳酸脱氢酶（LDH），组织因子，凝血酶原片段F1+2和溶剂血管细胞粘附分子 - S-VCAM-1（S-VCAM-1）。尽管HLH样毒性和内皮激活的发生率相对较高，但总体神经毒性通常比CD19 CAR T细胞报道的严重程度不高，从而促使其他分析以探索中枢神经系统（CNS）中CD22的表达。最后，在获得的人中
在轻度认知障碍和阿尔茨海默氏病中体内神经炎症和脑小血管疾病
摘要引入脑小血管疾病（SVD）与炎症之间的关联已在很大程度上使用炎症的外周血标记进行了检查，很少有研究测量大脑内部的炎症。我们使用[11 C] PK11195正电子发射断层扫描（PET）成像研究了SVD与体内神经炎症之间的横截面关系。招募了42位参与者（根据NIA-AA指南，14个健康对照，14个轻度阿尔茨海默氏病，14例淀粉样蛋白阳性轻度认知障碍）。使用[11 C] PK11195 PET Imaging评估了神经炎症，这是小胶质细胞激活的标志物。为了量化SVD，我们评估了白质超强度（WMH），血管周空间扩大，脑微粒和缝隙。的综合评分，该分数是针对全球SVD负担，以及高血压动脉炎和脑淀粉样血管病（CAA）的SVD亚型。一般线性模型检查了SVD和[11 C] PK11195之间的关联，调整性别，年龄，教育，认知，扫描间隔，并通过错误发现率（FDR）进行多次比较。优势分析直接比较了高血压动脉病和CAA评分作为[11 C] PK11195的预测指标的相对重要性。结果全球[11 C] PK11195结合与SVD标记有关，特别是在高血压动脉炎的典型区域：深层微粒（β= 0.63，F（1,35）= 35.24，p <0.001），深WMH（β= 0.59，T = 0.59，T = 4.91，P = 4.91，P <0.001）。结论小胶质细胞激活与SVD有关，尤其是SVD的高血压动脉瘤亚型。在优势分析中，高血压动脉炎的评分在预测[11 c] PK11195在全球结合的[11 c] PK11195和37个感兴趣的区域中的28个区域，尤其是内侧颞叶（β= 0.66-0.76，t = 0.66-0.76，t = 3.90-5.58，fdr-crorded p（p fdr c fdr）和0.002（p fal）= <<0.002） - = 0.51–0.57，t = 3.53–4.30，p fdr = 0.001–0.004）。尽管需要进一步的研究来确定因果关系，但我们的研究表明，靶向神经炎症可能代表了SVD的新型治疗策略。
补体 C5 抑制剂
• Piasky (crovalimab-akkz) • 依库珠单抗药物 (Soliris、Bkemv、Epysqli) • Ultomiris (ravulizumab-cwvz) 依库珠单抗、ravulizumab 和 crovalimab 是单克隆抗体，可与补体蛋白 C5 结合并抑制其酶促裂解，从而防止形成终末补体复合物。Soliris 和 Ultomiris 获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)、视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD) 和全身性重症肌无力 (gMG)。Piasky (crovalimab-akkz) 仅获批用于治疗 PNH。Epysqli 是参考产品 Soliris 的生物仿制药。Bkemv 被指定为参考产品 Soliris 的可互换生物仿制药。这两种药物均已获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 和非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)。阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)：PNH 是一种罕见的获得性造血干细胞疾病，与多种非特异性临床特征有关，包括但不限于溶血性贫血、疲劳、平滑肌张力障碍和非典型静脉血栓形成。治疗方案有限，但可能包括使用治疗性抗凝、异基因造血细胞移植和/或补体抑制剂，具体取决于症状严重程度、溶血程度和血栓形成史。抗补体疗法用于减少血管内溶血、减少或消除输血需求并降低血栓形成风险。如果患者停止接受依库珠单抗、拉维珠单抗或克罗伐单抗治疗，且未改用其他 PNH 治疗，则应在停止治疗后分别密切监测患者至少 8 周、16 周或 20 周，以检测溶血情况。非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)：aHUS 是一种罕见的血液疾病，其特征是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。治疗方案有限，包括血浆疗法（血浆置换或新鲜冷冻血浆输注）、肾移植或补体抑制剂。依库珠单抗和拉维珠单抗对 aHUS 的疗效基于它们抑制补体介导的血栓性微血管病 (TMA) 并从而改善肾功能的能力。如果停药，停药后必须密切监测（例如：从停药的那一周开始定期进行实验室监测，包括全血细胞计数、外周涂片、乳酸脱氢酶、肾功能和尿蛋白，然后每周监测 4 周，每 2 周监测 1 个月，然后每月监测 3 个月，由治疗医生决定）。全身性重症肌无力 (gMG)：gMG 是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其特征是波动性运动无力，导致呼吸困难、吞咽困难、复视、构音障碍和眼睑下垂。全身性重症肌无力通常由针对神经肌肉接头的 IgG 自身抗体介导。治疗策略包括对症治疗（使用抗胆碱酯酶药物，如吡啶斯的明）、使用类固醇或其他免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、环孢菌素或甲氨蝶呤）的慢性免疫治疗、快速免疫治疗（使用血浆置换或静脉注射免疫球蛋白）和/或手术治疗。依库珠单抗和雷维珠单抗是阻断神经肌肉接头处乙酰胆碱受体抗体引发的补体激活的免疫疗法。较新的疗法，包括 Vyvgart、Vyvgart Hytrulo 和 Rytiggo，通过与新生儿 Fc 受体 (FcRn) 结合来减少自身抗体。美国重症肌无力基金会 (MGFA) 国际共识指南在 FcRn 抑制剂和 Ultomiris 获批之前发布，建议对在充分试用吡啶斯的明后仍未达到治疗目标的患者使用免疫抑制药物和/或皮质类固醇。指南指出，在其他免疫疗法试验失败后，可考虑使用 Soliris 治疗严重、难治性 MG。视神经脊髓炎谱系障碍 (NMOSD)：NMOSD 是一种严重的中枢神经系统自身免疫性疾病，由免疫介导的脱髓鞘和轴突损伤引起，主要针对视神经和脊髓。这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，这些抗体是 NMOSD 的诊断标准之一。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致进行性视力障碍和瘫痪。治疗可能包括非说明书规定的免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、这种损伤是由抗水通道蛋白 4 (AQP4) 抗体引发的，而这些抗体在 NMOSD 的诊断标准中被考虑在内。该疾病的特征是视神经炎或横贯性脊髓炎发作成群，发作间期部分恢复。反复发作可能导致视力逐渐受损和瘫痪。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗、
糖尿病，听力损失和治疗性干预
糖尿病（DM）是一种以高血糖为特征的代谢障碍[1]。在1型糖尿病（T1D）中，高血糖是胰腺β细胞自身免疫性破坏导致胰岛素分泌绝对缺乏的结果[2]。在2型糖尿病（T2D）中，超甘氨酸是由胰岛素抵抗产生的，补偿性胰岛素分泌反应不足[3，4]。在过去的几十年中，全球DM的人数已从1980年的1.08亿人口增加到2014年的4.22亿人，其中绝大多数是T2D。截至2021年，全球大约有840万个人的T1D个人，一项建模研究预测，到2040年，这一数字可能会增加到13.5-1740万个人[5]。研究疾病的病理生理学，紧密弥补人类临床状况的动物模型的可用性至关重要。在1987年之前，没有可用的动物模型来理解糖尿病（DM）的分子基础。在低剂量链球菌（STZ）对实验动物的影响之后，景观发生了变化。用STZ治疗的小鼠表现出胰岛素缺乏，高血糖，多毒性和多尿症，在患有T1D的人类中看到的镜像[6]。随后的研究已经对这些模型进行了补充和扩展[7，8]。这些动物模型是无价的工具，使研究人员能够深入研究DM的机制，探索长期高血糖和糖尿病引起的并发症，并评估潜在疗法干预措施的疗效[9，10]。DM固有的长期高血糖提出了多方面的挑战，其中包括低血糖和酮症酸中毒的复发性威胁生命的发作[11]。更重要的是，DM涉及各种并发症，包括心脏，心脏，周围动脉和大脑的动脉粥样硬化和血栓形成等大型问题，以及肾病，神经性病，神经性病和视网膜病[12-15]。最近的投资重点是阐明DM与感觉性听力损失（SNHL）之间的相关性，在几项研究中揭示了DM与听觉障碍之间的牢固关联[16-18]（图1）。腹膜内听力障碍的潜在分子机制涉及高血糖诱导的微血管病，氧化应激和神经病。这些病理过程可能会损害耳蜗中的感觉结构，包括Vascularis，螺旋神经神经元和毛细胞，最终导致听力障碍（图2）。SNHL可以在使用不同的听觉技术的糖尿病动物模型中确定。听觉脑干反应（ABR）长期以来一直是听力学诊所的非侵入性工具，用于评估听力功能[19 - 24]（图2）。ABR测量脑干活动以响应噪声暴露，并已演变为动物模型中的人工耳蜗突触病的宝贵指标[25-27]（图2）。当研究证明
使用定量敏感性映射
脑淀粉样血管病（CAA）的特征是在培养基中聚集了β-淀粉样蛋白，而大脑和瘦素的中小型动脉的培养基层和中膜层（Chalidimou等人。，2017年）。β-淀粉样蛋白对血管壁有毒，导致平滑肌细胞和纤维化的损失。在后期，随着红细胞泄漏而造成的血管壁干扰。因此，CAA是Lobar脑内出血（ICH）和凸沟亚蛛网膜下腔出血（SAH）的主要原因。此外，通常是从过去的无症状出血中的铁沉积迹象，可见为脑微血管（CMB）和皮质超性胎病（CSS）（CSS）是常见的。精选大脑区域中的铁积累是衰老的特征（Persson等人。，2015年）和神经变性，可以导致认知效果（Chen等人，2021）。可以使用定量敏感性映射（QSM）对磁共振成像（MRI）进行非侵入性估算（De Rochefort等人）（De Rochefort等人。，2010年）。探索性研究表明，阿尔茨海默氏病（AD）增加了脑铁的含量和QSM信号，这是由β-淀粉样蛋白在脑实质中以老年plaques的形式积累引起的CAA的姐妹病，并且已与识别性下降以及从轻度认知障碍到AD AD的过渡（Wart等人）有关，2014年； Eskreis-Winkler等。，2017年）。，2013年； Ward等。，2014年； McCarthy和Kosman，2015年）。然而，迄今为止，尚无研究在CAA患者中使用QSM来查看脑铁的含量。，2022）。进一步的研究表明，通过增加β-分泌酶的活性，与β-淀粉样蛋白的活性增加有关，培养酶的活性升高可能与β-淀粉样蛋白的产生和聚集有关，该酶是从淀粉样蛋白前体蛋白（Acosta-Cabronero等人。给定的CAA显示了枕叶中铁积累的组织学证据（Bulk等人，2018年），与频繁的，无症状的出血有关，这在释放的红细胞中通过血红蛋白分解释放了铁，以及提到的广告相关变化，我们假设CAA在CAA中会增加大脑皮层铁含量。我们认为，在MRI上不容易出现微观出血会改变平均组织铁浓度，从而导致QSM信号差异升高。我们通过比较已知受年龄，CAA和AD病理学影响的大脑区域的健康对照，CAA和AD之间的QSM信号来检验了这一假设。此外，我们测试了灰质易感性增加是否与认知障碍有关，因为以前全脑易感性与AD患者的认知较低有关（Yang等人。
多模态磁共振在缺血性脑卒中评估中的运用进展
[1] Murray CJL, Aravkin AY, Zheng P, et al.Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990 – 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J].Lancet, 2020, 396 (10258): 1223-1249.[2] 王增武 , 马志毅 , 薛素芳 , 等 .基层冠心病与缺血性脑卒中共患管理 专家共识 2022[J].中国心血管病研究 , 2022, 20(9): 772-793.[3] 王拥军 , 李子孝 , 谷鸿秋 , 等 .中国卒中报告 2020 （中文版） (1)[J].中 国卒中杂志 , 2022, 17(5): 433-447.[4] Langhorne P, Bernhardt J, Kwakkel G. Stroke rehabilitation[J].Lancet, 2011, 377(9778): 1693-1702.[5] Xing Y, Bai Y.A Review of Exercise-Induced Neuroplasticity in Ischemic Stroke: Pathology and Mechanisms[J].Mol Neurobiol, 2020, 57 (10): 4218-4231.[6] Guggisberg AG, Koch PJ, Hummel FC, et al.Brain networks and their relevance for stroke rehabilitation[J].Clin Neurophysiol, 2019, 130(7): 1098-1124.[7] Lutsep HL, Albers GW, Decrespigny A, et al.Clinical utility of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the assessment of ischemic stroke[J].Ann Neurol, 1997, 41(5): 574-580.[8] 于帆 , Arman Sha, 张苗 , 等 .人工智能在急性缺血性脑卒中影像的研 究进展 [J].中华老年心脑血管病杂志 , 2023, 25(3): 334-336.[9] 李华 , 郭春锋 , 高连荣 .FLAIR 及 DWI 序列在诊断脑血管周围间隙 中的价值 [J].医学影像学杂志 , 2015, 25(8): 1341-1343.[10] Scheldeman L, Wouters A, Dupont P, et al.Stroke, 2022, 53(5): 1665-1673.[11] Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al.MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset[J].[15] 蔡建新 , 彭如臣 .扩散加权成像和流体且反转的恢复定量定量，以预测不明发作的缺血性中风中的易流性恢复不匹配的恢复不匹配状态[J]。《新英格兰医学杂志》，2018，379（7）：611-622。[12] Legrand L，Turc G，Edilali M等。根据Flair血管高压不匹配而受益于血栓切除术后血运重建[J]。Eur Radiol，2019，29（10）：5567-5576。[13] Xie Y，Oppenheim C，Guillemin F等。预处理病变量会影响临床结果和血栓切除术的功效[J]。Ann Neurol，2018，83（1）：178-185。 [14] Raoult H，Lassalle MV，Parat B等。 基于DWI的算法可预测急性中风血栓切除术治疗的患者的残疾[J]。 Am J Neuroradiol，2020，41（2）：274-279。 弥散张量磁共振成像方法概述[J]。 医学影像学杂，2007，17（10）：1119-1122。 [16] Qiu A，Mori S，Miller MI。 扩散张量成像，用于理解早期生命中大脑发育[J]。 Ann Rev Psychol，2015，66：853-876。 [17] Corroenne R，Arthuis C，Kasprian G等。 胎儿大脑的扩散张量成像：有前途技术的原理，潜力和局限性[J]。 超声产科妇科，2022，60（4）：470-476。 [18] Andica C，Kamagata K，Hatano T等。 源自扩散成像的退化性脑疾病的生物标志物[J]。 J Magn Reson Imaging，2020，52（6）：1620-1636。 [19] Groisser BN，哥伦WA，Singhal AB等。 NeuroRehabil神经修复，2014，28（8）：751-760。Ann Neurol，2018，83（1）：178-185。[14] Raoult H，Lassalle MV，Parat B等。基于DWI的算法可预测急性中风血栓切除术治疗的患者的残疾[J]。Am J Neuroradiol，2020，41（2）：274-279。弥散张量磁共振成像方法概述[J]。医学影像学杂，2007，17（10）：1119-1122。[16] Qiu A，Mori S，Miller MI。扩散张量成像，用于理解早期生命中大脑发育[J]。Ann Rev Psychol，2015，66：853-876。 [17] Corroenne R，Arthuis C，Kasprian G等。 胎儿大脑的扩散张量成像：有前途技术的原理，潜力和局限性[J]。 超声产科妇科，2022，60（4）：470-476。 [18] Andica C，Kamagata K，Hatano T等。 源自扩散成像的退化性脑疾病的生物标志物[J]。 J Magn Reson Imaging，2020，52（6）：1620-1636。 [19] Groisser BN，哥伦WA，Singhal AB等。 NeuroRehabil神经修复，2014，28（8）：751-760。Ann Rev Psychol，2015，66：853-876。[17] Corroenne R，Arthuis C，Kasprian G等。胎儿大脑的扩散张量成像：有前途技术的原理，潜力和局限性[J]。超声产科妇科，2022，60（4）：470-476。[18] Andica C，Kamagata K，Hatano T等。源自扩散成像的退化性脑疾病的生物标志物[J]。J Magn Reson Imaging，2020，52（6）：1620-1636。[19] Groisser BN，哥伦WA，Singhal AB等。NeuroRehabil神经修复，2014，28（8）：751-760。皮质脊髓扩散异常[J]。[20] Kumar P，Kathuria P，Nair P等。使用扩散张量成像的亚急性缺血性卒中后上肢运动恢复的预测：系统评价和荟萃分析[J]。J Stroke，2016，18（1）：50-59。[21] Soulard J，Huber C，Baillieul S等。运动道完整性预测步行恢复：亚急性中风中的扩散MRI研究[J]。神经病学，
情感的疗法：更新2023
肾脏病，透析和肾脏移植部；法国淀粉样蛋白病的参考中心和其他单克隆IG沉积物，大学医院，POITIERS，法国单克隆肾上腺病具有肾脏意义（MGRS）是指由分泌的Monoclonal Ig（Migig（Migig）引起的肾脏疾病的小型B-cell Clone的关联，肾脏不适的肾脏疾病与肾脏差异有关。肿瘤负担的肾脏病变受肿瘤负担的独立，受MIG的物理化学特征的约束，涉及直接（MIG沉积或沉淀）或间接（自身抗体活性，补体活化激活）机制。与MGRS相关的肾脏疾病的频谱广泛，涵盖了拟南芥疾病（Fanconi综合征，晶体储存组织细胞增多症）和肾小球疾病。后者根据肾小球沉积物的组成和超结构外观分为三类：1）肾小球病（GP），带有有组织的MIG沉积物（免疫球蛋白[AL和AH}溶质膜[Al and ah} 8oloidisis [Al and ah} 8oloilidisis，Cyoglobobulobulic ogglobulic gp，Cyroglobulic GP，Immunotactactoid Gp，Light Chapoid Gp，Light Chandelline Cyry）Cyry）compy-Cyry）pody pody pody; 2）具有非组织沉积物的GP（单克隆IG沉积疾病[LCDD，HCDD，LHCDD]，带有MIG沉积物[PGNMID]的增殖性肾小球肾炎[PGNMID]）； 3）无IG沉积的GP（与MIG相关的C3GP和血栓性微血管病）。通过分析肾脏症状，尤其是蛋白尿，以及存在暗示性的肾上腺外表现，提出了每种特有MGRS相关的肾脏疾病的诊断。在大多数情况下，需要进行轻度，免疫荧光和电子显微镜研究，有时需要通过细胞瘤分析完成，在大多数情况下进行诊断确认是需要进行的。有必要识别和定量致病性MIG（SPEP，UPEP，血清和尿液免疫固定，无血清光链）的详细血液学检查，并用于表征下面的克隆（骨髓流式细胞仪，细胞遗传学）。敏感技术，例如基于RNA的Ig库测序，可能可用于检测微妙的克隆。早期诊断和通过以克隆为目标的化学疗法快速实现深血液学反应是影响长期肾脏和患者结局的主要因素。对浆细胞克隆的处理主要依赖于硼酸和基于抗CD38单克隆抗体的方案，这些方案不需要剂量适应，并且在肾脏损害患者中具有有利的疗效/毒性比。肾移植是选定的终末期肾脏疾病患者的宝贵选择，如果在手术之前已经实现了深层稳定的血液学反应（≥VGPR）。
偏头痛的存在和严重程度与原发性开角型青光眼的发展有关：一项基于人群的纵向队列研究
偏头痛影响着全世界超过 10% 的成年人口，是世界上最严重的致残疾病之一 [1]。此外，偏头痛还会产生巨大的经济和社会影响：它会影响患者的生活质量并损害工作、社交活动和家庭生活 [2-4]。尽管偏头痛的性质和机制复杂且尚未完全了解，但潜在机制包括血管痉挛、血管内皮相关的高凝状态以及与皮质扩散性抑制相关的血管改变 [5,6]。偏头痛被认为是一种系统性血管病，与缺血性心脏病、中风和其他心血管疾病有关 [6]。青光眼也是一种多因素疾病，以进行性视神经病变和明显的视野缺损为特征 [7,8]。虽然眼压已被确定为青光眼发展的最重要风险因素，但其他风险因素也已被发现 [9,10]。已知女性 [ 11 ]、高龄 [ 8 ， 12 ， 13 ]、吸烟 [ 14 ， 15 ]、饮酒 [ 14 ， 16 ]、运动不足 [ 14 ， 17 ]、较低 BMI [ 14 ， 18 – 20 ] 和 CKD [ 21 ] 会增加患青光眼的风险。高血压和糖尿病等全身血管因素以及眼部血管因素（如眼血流和眼灌注压）均被认定为风险因素，强调了血管机制在其病理生理学中的作用 [ 9 ， 10 ， 22 ]。这种关联在正常眼压性青光眼 (NTG) 患者中似乎更为明显 [ 23 ]，NTG 是韩国最常见的青光眼类型。韩国 Namil 流行病学研究显示，韩国 POAG 患者中 NTG 的比例为 77% [24]。因此，我们将 NTG 患者纳入本研究的对象人群，以更好地代表韩国的流行病学状况。考虑到这种常见的病因，之前已经研究过偏头痛与原发性开角型青光眼 (POAG) 之间的潜在关联，但结果尚无定论。蓝山眼科研究表明，在 70-79 岁人群中，偏头痛与 POAG 之间存在正相关 [25]。相反，比弗坝眼科研究发现，没有证据表明开角型青光眼与偏头痛之间存在关联 [26]。在一项研究偏头痛与青光眼之间关联的荟萃分析中，病例对照设计研究发现了显著的关联，但在队列设计研究中并未发现，作者得出结论，这种关联仍然存在争议 [27]。此外，目前还没有研究根据偏头痛的严重程度探讨青光眼的风险。因此，本研究使用全国纵向队列数据，在 9 年的随访期内调查了偏头痛与 POAG 发病风险增加之间的关联。我们还检查了这种潜在关联是否与偏头痛的慢性程度和严重程度成正比。
关键词：糖尿病，慢性心力衰竭，糖 - 较低的疗法，引用的Empagliflosin：Bondarenko I.Z.，Buno div div div div
MIC，重型CHF的特征是25％[5]。通常，在范式-HF研究中，碳水化合物代谢的患者数量超过38％。根据对10项前瞻性研究的荟萃分析，178,929例糖尿病患者的参与，左胃（LV）的泵送功能降低而增加了严重心力衰竭的风险，与糖化性血红蛋白的高水平相关（HBA 1C）（HBA 1C），但与其他危险相关的趋势是，Hypoglycemias的发生趋势是Hypoglycemias的趋势，这是HYPOGLECEMIAS的趋势，即Hypoglycemias的趋势是HABLECIAS的趋势。 1C <6％，风险比（OR）1.60; 95％的信任间隔1.38–1.86; p <0.0001 [7]。在糖尿病患者以及普通人群，他汀类药物，β-肾上腺肾上腺替代者，肾素 - 英宁嗪 - 甲苯甲苯甲胺 - 甲氮胺 - 醛固型系统阻滞剂的国际随机临床研究（RCT）（RCT）中，证明了它们在CD预防中的有效性。抗癌药[8，9]。他们表明依那普利降低了心力衰竭患者的死亡风险，通过强制性成分在治疗此类患者时抑制了血管紧张素升高的钢酶[10]。近年来，在心脏病学治疗血管紧张素受体抑制剂和不遵守的心脏病治疗中，新的CHF治疗的新策略已出现，植入了Defacition Defacition The Defacition The Defacition the Defacition Straverter（CRT D）。此类患者的生命预测取决于国家和LV的收缩功能的降低：在大多数情况下，LV的射血分数降低（FV）患者在大多数情况下患有与动脉粥样硬化有关的严重疾病[5]。伴有糖尿病的CHP称为“不祥八号”（图1）。已经证明，无论存在或不存在糖尿病，心肌血运重建会降低心脏死亡率[5]。同时，患有CD的患者不仅可能具有疼痛的起源。糖尿病严重心力衰竭的发展受自主神经病的心血管形式，心肌细胞的特定病变，葡萄糖毒素毒性和氧化应激，形成的间质FI BROSE [11]。由于微血管病的形成，冠状动脉储备大大减少。由于出现了脂质学新方法的出现，针对糖尿病和心血管疾病（SVD）的患者的他汀类药物的原理，这是对重新塑造的手术技术的快速发展，使我们希望我们希望改善这种患者的预测。但是，糖尿病患者的数量和非化学病因的心力衰竭正在迅速增加。目前，对此类补液的传统援助已达到一定的治疗天花板。
TAK1的药理抑制可防止并诱导实验器官纤维化的消退
引言系统性硬化症（SSC）的发病机理涉及皮肤和多个内部器官中的血管病，免疫失调和对组织纤维化（1、2）。tgf-β具有有效的促链活性，异常的TGF-β活性与SSC发病机理有关（3）。细胞外基质（ECM）组件的生产过多和组织积累是SSC（4）的标志。TGF-β-诱导的激酶1（TAK1），促丝分裂原激活蛋白激酶（MAP激酶激酶激酶[MAP3K]）的成员，介导了非儿童TGF-β信号传导（5，6）。此外，通过NF-κB，TAK1也被视为TLR依赖性信号中的临界节点（7）。在这方面，已经表明TLR4/TAK1促进了炎症（8），而这种途径的抑制会阻止激动剂的激活并降低下游启动流量介体的表达（9-13）。我们先前证明了内源性TLR配体损伤相关的分子模式（湿），包括纤维蛋白 - 脱发域A（FN-EDA）和Tenascin-C，触发TLR4依赖性抗纤维性反应，与SSC有关（14，15）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。 重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。 进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。在一起，这些观察结果表明，TAK1可能与SSC发病机理有关，而TAK1的药理学靶向可能代表了一种可行的治疗策略，可改善SSC以及其他形式的纤维化。TAK1的抑制剂已开发用于治疗各种疾病，但是由于次优的选择性和生物利用度，它们的临床应用开发已停滞不前（22，23）。最近，使用定向药物化学方法，我们开发了一种高度选择性和有效的TAK1抑制剂（13）。潜在的新型TAK1抑制剂（HS-276）是一个小分子，具有较低的nm afintion（IC 50 = 2.5 nm）