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World File Search System载脂蛋白
阿尔茨海默氏病的纵向轨迹CSF生物标志物和认知健康受试者的血压
注意：使用Kruskal-Wallis ANOVA比较连续变量的组（ANOVA对年龄进行除外）。数据表示为平均值±标准偏差，除非另有说明。对于CSF生物标志物，我们使用ANCOVA调整年龄，并将数据作为平均值±标准误差。 T-TAU和P-TAU 181的 P值来自排名的Ancova。 第五次访问时限制数据，对中位时间进行了评估。 缩写：Apoe，载脂蛋白E； BMI，体重指数； DBP，舒张压； HDL，高密度脂蛋白； LDL，低密度脂蛋白； NL，认知正常； NTN，正常性； SBP，收缩压； Quicki，定量胰岛素灵敏度检查指数。 显着的P值以粗体。 可用于196名受试者的数据（129个正常人，36名患有受控高血压[HTN]的受试者，而31例HTN不受控制）。 b数据可用于200名受试者（131个正常人，35名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。 c数据可用于156名受试者（104个正常人，25个受控HTN的受试者，而27名不受控制的HTN受试者）。 d数据可用于195名受试者（127个正常人，34名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。 e可用于190名受试者（122个正常人的人，34名受控HTN受试者和34名受其不受控制的HTN的受试者）。 f数据可用于186名受试者（120个正常人，34名受控HTN的受试者和32名具有不受控制的HTN的受试者）。 *在<0.05校正时与正常的组不同（Bonferroni）。对于CSF生物标志物，我们使用ANCOVA调整年龄，并将数据作为平均值±标准误差。T-TAU和P-TAU 181的 P值来自排名的Ancova。 第五次访问时限制数据，对中位时间进行了评估。 缩写：Apoe，载脂蛋白E； BMI，体重指数； DBP，舒张压； HDL，高密度脂蛋白； LDL，低密度脂蛋白； NL，认知正常； NTN，正常性； SBP，收缩压； Quicki，定量胰岛素灵敏度检查指数。 显着的P值以粗体。 可用于196名受试者的数据（129个正常人，36名患有受控高血压[HTN]的受试者，而31例HTN不受控制）。 b数据可用于200名受试者（131个正常人，35名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。 c数据可用于156名受试者（104个正常人，25个受控HTN的受试者，而27名不受控制的HTN受试者）。 d数据可用于195名受试者（127个正常人，34名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。 e可用于190名受试者（122个正常人的人，34名受控HTN受试者和34名受其不受控制的HTN的受试者）。 f数据可用于186名受试者（120个正常人，34名受控HTN的受试者和32名具有不受控制的HTN的受试者）。 *在<0.05校正时与正常的组不同（Bonferroni）。P值来自排名的Ancova。第五次访问时限制数据，对中位时间进行了评估。缩写：Apoe，载脂蛋白E； BMI，体重指数； DBP，舒张压； HDL，高密度脂蛋白； LDL，低密度脂蛋白； NL，认知正常； NTN，正常性； SBP，收缩压； Quicki，定量胰岛素灵敏度检查指数。显着的P值以粗体。可用于196名受试者的数据（129个正常人，36名患有受控高血压[HTN]的受试者，而31例HTN不受控制）。b数据可用于200名受试者（131个正常人，35名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。c数据可用于156名受试者（104个正常人，25个受控HTN的受试者，而27名不受控制的HTN受试者）。d数据可用于195名受试者（127个正常人，34名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。e可用于190名受试者（122个正常人的人，34名受控HTN受试者和34名受其不受控制的HTN的受试者）。f数据可用于186名受试者（120个正常人，34名受控HTN的受试者和32名具有不受控制的HTN的受试者）。*在<0.05校正时与正常的组不同（Bonferroni）。g数据可用于201名受试者（131个正常人，36名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。h数据可用于203名受试者（134个正常人，36名受控HTN的受试者，而33个受试者不受控制的HTN）。I可用于201名受试者的数据（131个正常人，36名受控HTN的受试者和34名不受控制的HTN的受试者）。†与受控高血压<0.05校正时不同。
APOBEC3B 报告骨髓瘤细胞系识别导致 APOBEC3B 表达的 DNA 损伤反应途径
载脂蛋白 B mRNA 编辑酶催化多肽样 (APOBEC) DNA 胞嘧啶脱氨酶 3B (A3B) 是一种 DNA 编辑酶，可诱导多发性骨髓瘤和其他各种癌症的基因组 DNA 突变。APOBEC 家族蛋白高度同源，因此研究癌细胞中 A3B 的生物学尤其困难。为了轻松全面地研究 A3B 在骨髓瘤细胞中的功能，我们使用 CRISPR/Cas9 生成了 A3B 报告细胞，其中包含 3 × FLAG 标签和整合在 A3B 基因末端的 IRES-EGFP 序列。这些报告细胞稳定表达 3xFLAG 标记的 A3B 和报告基因 EGFP，并且这种表达会受到已知刺激物（例如 PMA）的增强。相反，shRNA 敲低 A3B 会降低 EGFP 荧光和 3xFLAG 标记的 A3B 蛋白水平。我们利用这些细胞系筛选了一系列抗癌疗法，并发现大多数常规疗法（如抗代谢药物或放射疗法）会加剧内源性 A3B 表达，但最近的分子靶向疗法（包括硼替佐米、来那度胺和埃罗妥珠单抗）不会加剧内源性 A3B 表达。此外，在用抗代谢药物治疗时，ATM、ATR 和 DNA-PK 的化学抑制会抑制 EGFP 表达。这些结果表明 DNA 损伤通过 ATM、ATR 和 DNA-PK 信号传导触发 A3B 表达。
功能失调的高密度脂蛋白胆固醇与冠状动脉疾病：叙述性综述
摘要：高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇传统上被视为预防心血管疾病 (CVD) 的物质。然而，新证据表明，功能失调的 HDL 以胆固醇逆向转运 (RCT) 受损、抗炎和抗氧化活性降低以及内皮功能障碍增加为特征，这可能导致冠状动脉疾病 (CAD)。功能失调的 HDL 是由载脂蛋白 A-1 (Apo A-1) 的氧化修饰和酶失活引起的，无法有效清除外周组织中的胆固醇，并可能促进炎症和动脉粥样硬化。影响 HDL 代谢的基因突变进一步使其在心血管健康中的作用复杂化。研究表明，旨在提高 HDL-C 水平的传统疗法不一定能减少心血管事件，这凸显了改善 HDL 功能的新方法的必要性。正在探索治疗策略，例如 Apo A-1 模拟肽、重组 HDL 输注和针对特定 HDL 代谢途径的药物。此外，减肥、他汀类药物治疗和烟酸已显示出增强 HDL 功能的潜力。功能失调的 HDL 的病理生理学涉及复杂的机制，包括氧化应激、炎症和基因突变，这些机制会改变其结构和功能，从而削弱其心脏保护作用。新的功能检测，如胆固醇流出能力 (CEC) 和 HDL 炎症指数，通过评估 HDL 质量而不是数量，可以更准确地预测心血管风险。随着研究的进展，重点转向增强 HDL 功能并解决其功能障碍根本原因的治疗策略，从而为降低心血管风险和预防 CAD 提供更有效的方法。
o r i g i n a l r e s a a r c h修改技术接受模型（TAM）在
目的：本研究旨在分析载脂蛋白E（APOE）多态性与2型糖尿病（T2DM）的关联。患者和方法：在168名T2DM患者和449名非糖尿病对照受试者中确定了APOE基因型，来自西墨西哥州的普遍混合人群。根据体重指数（BMI）的正常体重（n = 186），超重（n = 138）和肥胖症（n = 125），根据体重指数（BMI）进行了非糖尿病患者。通过使用taqman等位基因歧视测定法，HOMA-IR胰岛素抵抗（IR）和生化化学分析，评估了APOE基因型。结果：在对照组中，BMI类别的血脂异常和IR的速率增加。观察到血脂血症患病率的较大变化是从正常体重（51.4％）到超重（76.6％），p <0.01。正常重量或肥胖的E4等位基因载体的总胆固醇和高胆固醇血症比非E4载体高。在T2DM患者中，E2载体的HOMA-IR值异常，而不是非E2载体（p = 0.002）。相比，T2DM患者与非糖尿病患者之间的E2E3基因型或E2等位基因赋予T2DM的较高风险（调整后OR = 2.36，95％CI 1.28–4.34，P = 0.006，P = 0.006和调整OR = 2.1，95％CL 1.20-3.79，P = 0.009，相应地）。结论：APOE E2等位基因与IR相关，而西墨西哥州普通混合人口的受试者的T2DM风险则与T2DM有关。关键词：ApoE，肥胖，血脂异常，营养过渡，肝病饮食，HOMA-IR
解开阿尔茨海默病连续体中 tau 和脑萎缩簇的异质性
图 4 成像簇的生物标志物和临床关联。A、该图显示四个 flortaucipir 簇的早期阿尔茨海默病 31 (SPARE-AD) 识别异常空间模式的中位数和四分位距 (x 轴) 和大脑年龄差距 (y 轴)。B、tau 簇的临床进展从认知无显著 (CU) 到轻度认知障碍 (MCI)/痴呆。C、tau 簇的临床进展从 MCI 到痴呆。D、该图显示三个磁共振成像 (MRI) 簇的 SPARE-AD 的中位数和四分位距 (x 轴) 和大脑年龄差距 (y 轴)。E、萎缩簇的临床进展从 CU 到 MCI/痴呆。F、萎缩簇的临床进展从 MCI 到痴呆。G、flortaucipir 和 MRI 簇组合的患病率。 H、I、评估萎缩与 tau 簇之间关联的多项逻辑回归模型的相对风险比 (RRR)。在 (H) 中，以边缘系统为主簇为参考、白质高信号 (WMH) 体积和 tau 簇为预测因子（在 y 轴上）的多项逻辑回归模型。在 (I) 中，以 tau 簇 I 为参考、载脂蛋白 E ε 4 和 MRI 簇为预测因子（在 y 轴上）的多项逻辑回归模型。红色表示显著关联。灰色表示不显著关联。X 轴为对数刻度。J、flortaucipir 亚簇和 MRI 簇组合的患病率。HSp，海马保留；LP，边缘系统为主
阿尔茨海默病
摘要 阿尔茨海默病 (AD) 是老年期最常见的痴呆症。除了脑淀粉样蛋白的积聚，还有多种因素导致 AD 病理，包括血管改变、全身炎症、遗传/表观遗传状态和线粒体功能障碍。目前，人们在神经炎症方面投入了大量精力。然而，抗炎药物和许多其他疗法（主要针对 β-淀粉样蛋白）均未能对 AD 显示出有效的作用。时机、适当的患者选择以及多靶点方法的必要性似乎是当前治疗努力的主要弱点。如果有有效的生物标志物，治疗的疗效可以得到更好的评估。我们在此建议在 AD 中应用精准医疗原则，根据个性化的生物标志物指导的靶向疗法同时验证治疗的疗效和特定生物标志物的可靠性。有患 AD 风险或处于疾病早期阶段的人应根据以下标准进行分层：(1) 神经心理学测试； (2) 载脂蛋白 E (ApoE) 基因分型；(3) 血浆和脑脊液 (CSF) 生化分析；(4) MRI 和正电子发射断层扫描；(5) 通过整合血浆、脑脊液中的各种遗传和生化参数以及微生物组成分析来评估其炎症特征。应在随机、纵向、安慰剂对照研究中使用特设特征（例如血管特征、线粒体特征等）对选定人群进行抗淀粉样变性和抗炎药物治疗。如果这些标准被广泛采用并共享结果，则可能迅速开发出创新和个性化的药物治疗方案，并且更有可能真正有效。
增强的肝脏X受体信号传导减少了脑损伤并促进了脑内出血后的组织再生：小胶质细胞/巨噬细胞的作用
抽象的背景炎症效率为继发性脑损伤和有限的组织再生是脑内出血后有利预后的障碍（ICH）。作为炎症和脂质代谢的调节剂，肝脏X受体（LXR）具有改变小胶质细胞/巨噬细胞（M/ M）表型的潜力，并通过促进胆固醇外排和从吞噬细胞中促进胆固醇外排和回收来帮助组织修复。为支持潜在的临床翻译，在实验性ICH中检查了增强的LXR信号传导的好处。方法用LXR激动剂GW3965或媒介物处理胶原酶诱导的ICH小鼠。 在多个时间点进行了行为测试。 使用T2加权，扩散张量成像和动态对比增强的MRI序列评估病变和血肿的体积以及其他大脑参数。 染色固定的脑冷冻切片，并应用共聚焦显微镜检测LXR下游基因，M/M表型，脂质/胆固醇含有含有脂肪的吞噬细胞，少突胶质细胞谱系细胞和神经干细胞。 还使用了 Western印迹和实时QPCR。 CX3CR1 CRER：ROSA26 IDTR小鼠用于M/m-消耗实验。 结果GW3965治疗减少了病变体积和白质损伤，并促进了血肿清除。 处理过的小鼠上调LXR下游基因，包括ABCA1和载脂蛋白E，并降低了M/M的密度，显然从促炎性介绍性介绍性介绍性介绍性介绍性白介素-1β +转移到精氨酸酶1 + CD206 +调节性表型。 在GW3965小鼠中观察到较少的胆固醇晶体或髓素碎片吞噬细胞。方法用LXR激动剂GW3965或媒介物处理胶原酶诱导的ICH小鼠。在多个时间点进行了行为测试。使用T2加权，扩散张量成像和动态对比增强的MRI序列评估病变和血肿的体积以及其他大脑参数。染色固定的脑冷冻切片，并应用共聚焦显微镜检测LXR下游基因，M/M表型，脂质/胆固醇含有含有脂肪的吞噬细胞，少突胶质细胞谱系细胞和神经干细胞。Western印迹和实时QPCR。CX3CR1 CRER：ROSA26 IDTR小鼠用于M/m-消耗实验。结果GW3965治疗减少了病变体积和白质损伤，并促进了血肿清除。处理过的小鼠上调LXR下游基因，包括ABCA1和载脂蛋白E，并降低了M/M的密度，显然从促炎性介绍性介绍性介绍性介绍性介绍性白介素-1β +转移到精氨酸酶1 + CD206 +调节性表型。较少的胆固醇晶体或髓素碎片吞噬细胞。lxr激活增加了围绕围场区域中OLIG2 +PDGFRα +前体的数量和OLIG2 + CC1 +成熟的少突胶质细胞的数量，并且病变和脑膜下区域中的SOX2 +或Nestin +神经干细胞的升高。MRI结果支持GW3965的更好的病变恢复，这通过返回到功能性rotarod活性的预元值来证实。GW3965的治疗作用被CX3CR1 CRER中的M/M耗竭消除：ROSA26 IDTR小鼠。使用GW3965减少脑损伤的结论LXR激动剂，促进了m/m的有益特性，并促进了胆固醇回收的促进组织修复通讯。
胰岛素样生长因子 I 在散发性阿尔茨海默病的恢复力和易感性机制中的作用
摘要：尽管经过了数十年的深入研究，但阿尔茨海默病 (AD) 的疾病改良治疗方法仍然非常需要。除了广泛分析的 tau 和淀粉样蛋白病理级联之外，还有两种有希望的研究途径最终可能确定 AD 的新药物靶点，这些研究途径基于对这种疾病的恢复力和易感性机制的更好理解。我们认为，大脑中的胰岛素样生长因子 I (IGF-I) 活性为 AD 的恢复力和易感性机制提供了共同的基础。我们推测，保留的大脑 IGF-I 活性有助于恢复 AD 病理，因为这种生长因子干预了被认为与 AD 有关的所有主要病理级联，包括代谢障碍、蛋白质稳态改变和炎症，这三种被认为是最重要的。相反，许多 AD 风险因素（如年老、2 型糖尿病、饮食不均衡、久坐不动的生活、社交、中风、压力和教育程度低）都存在 IGF-I 活性紊乱，而载脂蛋白 (Apo) E4 基因型和创伤性脑损伤也可能受到脑 IGF-I 活性的影响。因此，在分析这些过程时应考虑 IGF-I 活性，而保持 IGF-I 活性将有助于预防 AD 病理进展。因此，我们需要在所有这些条件下确定 IGF-I 活性并开发一种保持它的方法。然而，确定脑 IGF-I 活性不能仅仅基于这种神经营养因子的体液或组织水平，需要开发新的基于功能的评估方法。
阿尔茨海默病发病机制及中医干预研究综述
阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄有关的神经退行性疾病，其主要特征是认知障碍。其病理特征是脑内淀粉样β蛋白（A β ）聚集形成老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集形成神经元纤维缠结、长期炎症反应和神经元死亡。AD的发病机制和临床表现复杂，但衰老被普遍认为是最重要的促成因素之一。此外，还有几种假说，包括基于淀粉样斑块的A β假说、基于神经元纤维缠结的tau假说、基于长期炎症反应导致脑损伤的炎症假说、基于突触功能障碍和神经元死亡的神经保护假说。虽然AD的发病机制大致分为四大假说，但存在多种形式的相互作用，这是其发病机制复杂的原因之一。大量流行病学研究显示基因在AD发病中发挥重要作用，其次是脑损伤、高脂血症、糖尿病、高血压、肥胖等为该病的危险因素。尽管经过多年的研究，AD中仍有许多未解之谜，基于各种发病假说的药物被大量研究，但效果并不理想。近年来，中医药取得了长足的进步，有望为AD的治疗提供新的可能性。本文重点介绍AD的危险因素Aβ聚集体及相关因素如载脂蛋白E、突触丢失、脂肪酸等的最新研究进展，并结合上述发病机制介绍中医药的研究进展，旨在为AD的研究提供参考和治疗手段。
自适应景观平坦化允许设计两种酶：底物结合和催化能力
设计酶具有基础和技术意义。实验定向进化仍然有很大的局限性，计算方法是一条补充途径。设计的酶应满足多个标准：稳定性、底物结合、过渡态结合。这种多目标设计在计算上具有挑战性。最近的两项研究使用自适应重要性抽样蒙特卡罗重新设计蛋白质以进行配体结合。通过首先平坦化载脂蛋白的能量景观，他们获得了结合状态的正设计和非结合状态的负设计。我们现在已将该方法扩展到设计一种酶以进行特定的过渡态结合，即其催化能力。我们考虑了甲硫氨酰-tRNA 合成酶 (MetRS)，它将甲硫氨酸 (Met) 附着到其同源 tRNA 上，从而建立密码子身份。此前，MetRS 和其他合成酶已通过实验定向进化重新设计，以接受非规范氨基酸作为底物，从而导致遗传密码扩展。在这里，我们通过计算重新设计了 MetRS，使其能够结合多种配体：Met 类似物叠氮亮氨酸、甲硫氨酰腺苷酸 (MetAMP) 以及形成 MetAMP 生成过渡态的活化配体。通过设计计算恢复了已知具有叠氮亮氨酸活性的酶突变体，并对预测结合 MetAMP 的 17 种突变体进行了实验表征，发现它们均具有活性。预测具有低活化自由能的突变体在 MetAMP 生成中被发现具有活性，并且预测的反应速率与实验值非常吻合。我们建议本方法应成为计算酶设计的范例。