XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System载脂蛋白
青光眼作为脑中的神经退行性
摘要：青光眼是以进行性视神经脱位为特征的一组疾病，导致了不可逆的失明，可以认为是眼睛和大脑的神经退行性疾病。来自人类和动物研究的越来越多的证据表明，青光眼与阿尔茨海默氏病（AD）和其他tauopathies（例如慢性创伤性脑病（CTE）和额叶痴呆症）具有一些共同的神经退行性途径。该假设基于局灶性粘附途径假设和Tau的扩散假设。不仅显示出载脂蛋白E（APOE）基因与AD相关，而且与一级开头青光眼（POAG）有关。本评论将在过去20年中突出显示PubMed的相关文献，该文献显示了POAG和AD之间的致病重叠。神经退行性途径有助于AD和其他tauopathies中经突触神经退行性的途径，也可能与青光眼神经变性的途径相似。关键词：主要的开角青光眼，陶氏病，淀粉样蛋白前体蛋白，磷酸化的tau，阿尔茨海默氏病
家族性高胆固醇血症中主动脉瓣狭窄
家族性高胆固醇血症是一种常染色体主导的疾病，其特征在于utero内寿命以来为异常高的低密度脂蛋白浓度。它是由低密度脂蛋白受体（在80％的病例中），载脂蛋白B和前蛋白转化蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）基因引起的。家族性高胆固醇血症影响全球约3000万受试者[1]。存在两种形式：纯合形式（HOFH）的特征是具有两个突变的等位基因和het-杂合形式（HEFH），它通过具有一个突变的等位基因。HOFH的患病率约为一百万分之1，并且预后比HEFH差得多，HEFH的患病率为300分之1 [2]。尽早检测和治疗家族性高胆固醇血症对于防止心脏动脉粥样硬化疾病（尤其是冠状动脉疾病）的发展至关重要。疗法包括饮食改良，药物（汀类药物，ezetim- Ibe，PCSK9抑制剂）和脂质的长止语化。除了冠状动脉疾病外，在患有家族性高胆固醇血症的人中，主动脉瓣狭窄也更为普遍。
评估抑郁症状，BDNF Val66met和ApoE-ε4作为对心力衰竭计算机认知训练的响应的主持人
在回忆录HF的主要意向性分析中，延迟的回忆记忆，血清BDNF级别，工作记忆，IADL和HRQL在随机组或组按时间的统计学上没有显着差异。19延迟召回记忆，工作记忆，IADL和HRQL在8个月中所有3组患者的患者中都显着改善。血清BDNF水平随时间显着降低。在按照协议分析的19中发现了一致的结果，在该协议分析19中，随机遵守≥90％的CCT的患者在小组和组中通过时间分析没有显着差异，但随着时间的推移显着差异。可能是由于时间差异缺乏重要的组或组是因为其他变量调节患者对CCT的反应。在回忆录中，预先指定的探索性目的是检查CCT对结局影响的3个潜在调节剂，包括抑郁症状，Val66met the val66met多态性的BDNF基因型和载脂蛋白（APOE）（APOE） - ε4等位基因。进行了18次测量分析，以评估CCT干预的潜在边界，尤其是参与者的干预措施和不起作用的参与者。20–23
白介素-1受体辅助蛋白阻滞限制了动脉粥样硬化的发展，并减少了斑块炎症
来自人动脉粥样硬化斑块的单细胞RNA测序数据揭示了IL1RAP和包括IL1B和IL33在内的几种IL1RAP相关的细胞因子和受体的表达。组织学分析表明，斑块和斑块中存在IL1RAP，以及鼠动脉粥样硬化主动脉的流式细胞仪，在包括中性粒细胞和巨噬细胞在内的斑块白细胞上揭示了IL1RAP的表达。高胆固醇饮食喂养的载脂蛋白E-缺陷型（APOE - / - ）小鼠在饮食的最后6周内用一种新型的非耗竭IL1RAP阻断抗体或同种型对照治疗。IL1RAP阻滞导致斑块和T细胞中中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的积累降低20％，并限制了中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的积累。指示斑块炎症减少，在抗IL1RAP治疗的小鼠的脑头动脉中降低了与白细胞募集相关的几种基因的表达，包括CD68 + myeroid myeroileseroileseroiles。此外，在体外研究中，IL-1，IL-33和IL-36诱导的CXCL1从巨噬细胞和成纤维细胞中释放出来，这可以通过IL1RAP阻滞来减轻。
与细小病毒B19相关的肾小球病变...
崩溃的肾小球病（GC）具有严重的病程，通常与病毒感染有关，尤其是HIV和细小病毒B19，全身性红斑狼疮（LES）以及其他病因。一名35岁的女性，最近由于类风湿关节炎引起的JAK抑制剂，表现出两周的发烧，宫颈腺病和面部红斑。入院后，观察到贫血，低珠蛋白血症，蛋白尿和严重的急性肾损伤。在血清样品中检测到细小病毒B19 DNA被诊断出来。肾脏活检显示GC没有任何典型的狼疮肾炎特征。用泼尼松治疗该患者，并在几周后显示出明显改善贫血和肾功能。在这种情况下，LES患者可能是由细小病毒感染引起的B19与载脂蛋白1 G1基因型（APOL1）相关的，该基因型（APOL1）被描述为该肾小球病的决定性危险因素。目前尚不清楚LES是否与肾小球疾病有因果关系，还是伴随的原因。治疗可能具有挑战性，因为没有抗病毒药是有效的，并且免疫抑制没有明显的好处，尽管在这种情况下，使用类固醇在治疗肾脏表现方面是有效的。
针对先天免疫系统的纳米治疗药物的模块化生产方法
控制适应性免疫系统的免疫疗法已牢固确立，但调节先天免疫系统的研究仍很少。纳米颗粒和吞噬性髓样细胞之间的内在相互作用使这些材料特别适合参与先天免疫系统。然而，开发纳米疗法是一个复杂的过程。在这里，我们展示了一种模块化方法，有助于将多种药物有效地整合到纳米生物平台中。使用微流体配方策略，我们生产了基于载脂蛋白 A1 的纳米生物制剂，经体内筛选评估，具有良好的先天免疫系统参与特性。随后，雷帕霉素和三种小分子抑制剂与亲脂性前体衍生化，确保它们在纳米生物制剂中的无缝结合和有效保留。在心脏移植小鼠模型中，短期静脉注射载雷帕霉素的纳米生物制剂 (mTORi-NB) 显着延长了同种异体移植的存活率。最后，我们通过 PET/MR 成像研究了 mTORi-NB 在非人类灵长类动物中的生物分布并评估了其安全性，为临床转化铺平了道路。
针对肝脏定向基因治疗的APOA1基因座
体细胞基因组编辑的临床应用需要可以推广到广泛患者的疗法。tar-插入无启动子转基因的插入可以确保编辑是永久且广泛适用的，同时最大程度地降低了脱靶集成的风险。在肝脏中，白蛋白（ALB）基因座是目前唯一用于无启动子插入式插入的特征良好的位点。在这里，我们针对ApoA1基因座，其腺体呈现病毒（AAV）的CRISPR-CAS9递送（AAV），并达到靶向肝细胞的6％至16％的速率，没有毒性的证据。我们进一步表明，内源性apoA1启动子可以驱动治疗蛋白（例如载脂蛋白E（APOE））的稳健和持续表达，在高胆固醇血症模型中大大降低了血浆脂质。最后，我们证明了由ApoA1靶向的富马乙酸乙酸乙酸苯胺其乙酸酯水解酶（FAH）可以纠正和挽救严重的代谢性肝病遗传性酪氨酸。总而言之，我们将APOA1识别为一个新型整合位点，该位点支持基因治疗应用中肝脏中持久的转基因表达。
一种模块化方法，用于生产针对先天免疫系统的纳米疗法
控制适应性免疫系统的免疫疗法已牢固确定，但是调节先天免疫系统的探索仍然少得多。纳米颗粒与吞噬细胞髓样细胞之间的内在相互作用使这些材料特别适合与先天免疫系统相关。但是，开发纳米疗法是一个精心制作的过程。在这里，我们展示了一种模块化方法，可有助于在纳米生物学平台中有效地纳入各种各样的药物。使用微流体配方策略，我们生产了基于载脂蛋白A1的纳米生物学，具有有利的先天免疫系统 - 通过体内筛选评估的特性。随后，雷帕霉素和三种小分子抑制剂被衍生物衍生化，以确保它们在纳米生物学中的无缝掺入和有效保留。在心脏移植小鼠模型中，静脉内给予雷帕霉素的纳米生物学（mTORI-NBS）的短期疗法显着延长了lograft的生存。最后，我们通过PET/MR成像研究了非人类灵长类动物的MTORI-NB生物分布，并评估了其安全性，为临床翻译铺平了道路。
血液临床实施的建议 -
图1 AD BBM测试的集成作为支持确定DMT资格的分式工具。途径遵循有症状的认知问题患者，从初级保健设置（紫色盒子）开始，并通过二级护理（蓝色盒子）来确定DMT的资格。确定APOEε4状态应在确认性CSF/PET测试（灰色轮廓）后发生。患者可以在不认为AD可能造成认知障碍的原因（红线）时以各种步骤退出DMT途径。*病史包括当前疾病，过去的病史，家族史，社会历史，药物，过敏和系统审查的历史。†步骤1和2在同一访问期间可能发生。•步骤3可以在初级或二级护理中发生，具体取决于HCP的舒适性HCP解释和披露BBM和/或神经影像学，结构性脑神经影像学的可用性以及相关的等待时间。aβ，淀粉样β; AD，阿尔茨海默氏病； apoe，载脂蛋白E； BBM，基于血液的生物标志物； CSF，脑脊液； DMT，疾病改良疗法； HCP，医疗保健专业人员；宠物，正电子发射断层扫描； RX，医疗处方。
人类DNA肿瘤病毒逃避尿素
估计全世界约有15％是由病毒引起的[1]。这些致癌病毒被归类为RNA（RTV）或DNA肿瘤病毒（DTVS）[1]。There are two human RTVs: hepatitis C virus (HCV) and human T-cell lymphotropic virus-1 (HTLV-1), and five human DTVs: human papilloma virus (HPV), hepatitis B virus (HBV), Epstein–Barr virus (EBV), Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (KSHV), and默克尔细胞多瘤病毒（MCPYV）[1]。这些肿瘤病毒（TVS）建立了终身感染并使用多种策略逃避宿主免疫。并非所有电视感染都会引起疾病，既定潜伏期的病毒模式和持久性均干扰正常的细胞过程，有时会导致癌症[1]。特别有趣的是逃避尿嘧啶介导的抗病毒药物的机制，这可能对宿主基因组有害。尿嘧啶是一种非规范的DNA碱基，可以在补充过程中将其掺入DNA或通过单链DNA中的细胞氨酸而化学引入DNA，从而导致诱变u：g不匹配[2]。这些不匹配可以通过激活诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）/载脂蛋白B mRNA编辑催化性多肽蛋白（APOBEC）（APOBEC）来实现通过激活诱导的胞嘧啶脱氨酶（AID）/载脂蛋白B mRNA BRNA BRNA（APOBEC）[3]。AID和APOBEC3（A3）蛋白质的亚科分别在适应性和先天免疫反应中起作用。AID是B细胞成熟蛋白[4，5]，该蛋白在B淋巴细胞中表达，进入淋巴结中的生发中心。曾经成熟的B细胞退出生发中心，辅助表达返回到无法检测的水平。辅助活性仅限于表达免疫球蛋白基因的转录气泡，以使抗体库多样化。干扰素信号传导和促炎性细胞因子上调A3蛋白[3]。人类具有7种A3蛋白（A3a，A3b，A3C，A3D/E，A3F，A3G和A3H），可以靶向RNA，逆转录病毒新生cDNA或复制叉中的单链DNA [3]。AID/A3蛋白成功限制了RNA和DNA病毒[3]，包括一些RTV和DTV [3，6]。但是，RTV的A3限制已被确定为脱氨酶独立于脱氨酶[6，7]，即不是尿嘧啶介导的抗病毒免疫。因此，将不会更详细地讨论RTV。AID/A3尿嘧啶介导的抗病毒免疫通常被表示为“双刃剑”，因为这些有效的病毒限制子可能无法区分宿主和病毒基因组。因此，AID/A3蛋白在DTV发病机理中的作用引起了很大的关注。在这里，我们回顾了当前对DTV逃避尿嘧啶介导的抗病毒免疫的机制的知识。