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2023 年苯丙酮尿症基因治疗的最新进展
图 1 苯丙酮尿症 (PKU) 是由苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 基因的隐性遗传变异引起的（图 A）。苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 是一种同源四聚体，可催化苯丙氨酸 (Phe) 不可逆转化为酪氨酸 (Tyr)。该反应需要还原四氢生物蝶呤 (BH 4 )、铁和分子氧作为辅因子（未显示）。在没有 PAH 活性的情况下，苯丙氨酸会在组织中积聚，并以非酶促方式脱氨基为苯丙酮酸，并进一步氧化为其他苯酮，从而得名苯丙酮尿症 (PKU)。双等位基因 PAH 变体编码变体 PAH 信使 RNA (mRNA)，然后导致不稳定、活性较差或无活性的 PAH 蛋白，以及肝脏中将 Phe 羟基化为 Tyr 的能力受损。基因疗法 (图 B) 旨在通过基因添加或基于 CRISPR/Cas 的基因或碱基编辑来恢复肝脏 PAH 表达；即，几种实现此目标的不同治疗方法正在小鼠身上进行临床前研究，包括 (1) 基因添加、(2) 通过脂质纳米颗粒 (LNP) 递送治疗性 mRNA、(3) 基因编辑/校正或 (4) 基因插入。目前，基因添加最常见的尝试是通过使用重组腺相关病毒 (rAAV) 载体或非病毒 (微环) 载体将 PAH 表达盒递送到肝细胞。 rAAV 基因组渗透到肝细胞核中，主要保持游离状态，不与宿主基因组相互作用，但表达治疗性转基因。在基因校正中，有几种不同的基因或碱基编辑技术可用于将病理变异位点校正回野生型序列。其中一些编辑方法存在校正频率低的问题；所有方法都必须针对每种特定的病理变异重新设计。基因插入通过将整个 PAH 表达盒永久插入肝细胞基因组中的某个位置，产生基因添加和基因校正的组合（有关更多详细信息，请参阅文本）。
吡咯喹啉喹酮：潜在的神经保护作用...
摘要吡咯烷喹酮是一种喹酮，描述为许多细菌脱氢酶的辅因子，据报道对哺乳动物细胞/组织的代谢产生影响。吡咯喹啉喹酮，在食品中可用，赋予了这种化合物的潜力，可以补充饮食。甲洛洛喹啉喹酮在哺乳动物健康中的营养作用得到了饮食中缺乏吡咯喹啉喹酮而导致的繁殖，生长和免疫力的广泛缺陷，因此，吡咯喹啉奎诺酮被认为是吡咯喹啉喹酮。尽管需要正确确定吡咯烷酚喹酮作为维生素的分类，但在许多研究中已经报道了提供的健康益处的广泛益处。在这方面，吡咯喹啉喹酮似乎特别参与了调节细胞信号传导途径，这些途径在许多实验环境中促进了代谢和线粒体过程，从而决定吡咯烷酚喹酮作为哺乳动物生命的重要化合物的基本原理。通过调节不同的代谢机制，吡咯喹啉喹酮可以改善临床缺陷，而功能障碍的代谢和线粒体活性有助于诱导细胞损伤和死亡。尽管在不同实验的神经变性模型中，吡咯烷酚喹酮已被证明具有神经保护特性，尽管在某些这种情况下，吡咯烷酚喹酮衍射的代谢和改善的神经元生存力之间的联系仍未得到充分阐明。在这里，我们回顾了吡咯喹啉喹酮的一般特性及其在生理环境中调节代谢和线粒体机制的能力。此外，我们分析了在不同的神经退行性条件下吡咯烷酚喹酮的神经保护特性，并考虑了吡咯烷酚喹酮在健康和疾病中的潜力的未来观点。关键词：代谢；线粒体；神经退行性疾病；神经保护；吡咯喹啉喹酮;视网膜疾病
同种型柠檬酸可治愈肺炎克雷伯菌的 NifV 表型
固氮酶催化 N2 还原为铵 (1)。固氮酶由两种蛋白质组成，即二氮酶 (组分 I，Mo-Fe 蛋白) 和二氮酶还原酶 (组分 II，Fe 蛋白) (1, 3)。二氮酶含有一个独特的辅基，即铁钼辅因子 (FeMo-co)，由 Fe、Mo 和 S (15) 组成。生化和遗传研究表明，至少有六种 nif (固氮) 基因产物参与了 FeMo-co 的生物合成。含有 nifB、nifN 或 nifE 突变的肺炎克雷伯菌菌株无法合成 FeMo-co (12, 15)。在含有低水平钼酸盐的培养基中，当固氮酶被解除抑制时，nifQ 突变的菌株不会合成 FeMo-co (8)。某些含有 nifH（编码二氮酶还原酶）突变的肺炎克雷伯菌和棕色固氮菌菌株无法积累 FeMo-co（2, 13）。从含有 nifV 突变的肺炎克雷伯菌菌株中分离出的二氮酶表现出改变的底物亲和力和抑制剂敏感性（10）。进一步的研究表明，NifV 突变体在 FeMo-co 合成方面存在缺陷（4）。最近，描述了一种体外合成 FeMo-co 的系统，该系统需要 ATP、钼酸盐、nifB、nifN 和 nifE 的基因产物（17）、二氮酶还原酶（未发表的数据）和同型柠檬酸（6）。肺炎克雷伯菌对同型柠檬酸的积累与功能性 nifV 基因的存在有关，该基因显然编码同型柠檬酸合酶（7）。在解除固氮酶抑制期间，发现高柠檬酸在肺炎克雷伯氏菌培养物培养基中积累 (6)。我们在此报告，向肺炎克雷伯氏菌 NifV 突变体培养基中添加高柠檬酸可治愈该表型。肺炎克雷伯氏菌 UN 是从菌株 M5al 中重新分离的野生型菌株，该菌株最初来自 PW Wilson 的收藏。菌株 UN1991 (nifV4945) 是一种稳定的 NifV 突变体，回复频率为 3 x 10-10（T. MacNeil，博士论文，威斯康星大学麦迪逊分校，1978 年），之前已有描述 (9)。肺炎克雷伯氏菌突变体中的生长和固氮酶解除抑制已被描述 (8)。从肺炎克雷伯菌 (6) 培养物的去阻遏培养基中分离出 (R)-2-羟基-1,2,4-丁烷三羧酸 (高柠檬酸)。将高柠檬酸添加到 UN1991 培养物中，最终浓度约为 83 mg * 升-' (0.4 mM)。用 DEAE-纤维素色谱法 (14) 从菌株 UN、UN1991 和 UN1991 中纯化二氮酶，这些菌株在高柠檬酸存在下已对固氮酶进行了去阻遏。已描述了乙炔和 N2 还原测定
利用进化和直觉创造新酶
利用进化和直觉创造新酶 Patrick J. Almhjell 和 Frances H. Arnold，加州理工学院 简介 酶是大自然的催化剂，生物体利用化学反应从其环境中提取物质和能量并创造新生命。想想阳光和二氧化碳如何被植物转化为糖，以及这些糖后来如何被依靠植物作为食物的生物体代谢。这些反应都是由酶催化的。甚至血液中的溶解二氧化碳（以碳酸盐的形式）转化为呼出的气态二氧化碳，以及不同药物的代谢以将其从人体循环系统中清除，都是由这些非凡的生物机器完成的。在进化的指导下，酶已针对其特定反应进行优化，与未催化反应和其他催化剂相比，它们可以表现出非凡的速率增强和选择性。酶由 20 种典型氨基酸的线性排列组成，这些氨基酸折叠成复杂的三维结构。它们通常结合不同的辅因子来促进反应，有时通过翻译后修饰进一步修饰，从而改变其结构和功能。通过进化优化酶是由于两个主要事件的作用：编码酶的 DNA 发生突变，随后对其功能或表型进行选择。改善功能的突变可以在群体中富集。这一过程使生物体能够吸收和消耗周围的资源；那些做得更好的生物体有更好的机会将其基因传递给下一代。这一过程还产生了丰富的生命多样性，这些生命已经适应了几乎占据世界每个生态位。强大的进化设计算法已以定向进化的形式带入实验室，可用于设计酶和其他蛋白质，使其具有满足人类需求的有用特性。与自然进化类似，定向进化使用诱变，这是一种创造遗传多样性的方法，然后进行某种形式的选择或筛选，以识别具有改进特性的变体酶。这个循环可以重复，直到特性得到充分改善（图 1a）。在大多数情况下，定向进化在概念和技术上都很简单：一旦确定某种酶表现出所需功能的低活性，诱变和筛选改进的功能通常会提供增强。然而，第一步，即确定具有一些初始活性的酶，可能远非易事。无论是在自然界还是在实验室中，我们经常会想知道新功能在自然进化过程中究竟是如何产生的。与细胞生物学“omnis cellula e cellula”（即“所有细胞都来自细胞”）的信条类似，酶源自早期的酶和其他蛋白质，并在进化过程中获得新功能。什么情况下，一种酶可以执行一种功能，从而进化为另一种具有不同功能的酶？这个问题尚未完全得到解答，但据观察，这个过程在自然界中通常是逐步发生的，通过微小的变化和偶然性（正确的变化或正确的新条件）在很长一段时间内发生（图 1b）。然而，我们酶工程师希望创造能够解决当前时间敏感问题的酶，因此无法等待“进化时间尺度”出现并优化解决方案。此外，我们可能希望朝不同的方向发展，创造为我们服务的酶，而不是支持制造它的生物体。那么，我们如何才能更快、更有针对性地向新的催化活动迈进？正如我们将在本章中看到的，它通常涉及利用一个人的化学直觉，了解反应发生的方式和原因，并在正确的条件下做出正确的改变。
有机复合物化合物用作药物
4化学系Aligarh穆斯林大学，Aligarh抽象金属复合物已被广泛用于用于其特殊化学特性的药物中的应用。 AS医学的治疗用途很明显。 协调化合物具有与生物相互作用和反应的能力，因为钯和氟烷或铂或铂是抗癌药物的复杂化合物。 某些协调化合物是抗菌。 很少有复合物也显示出诸如疟疾和阿尔茨海默氏症之类的疾病的潜力，在我们的研究中，探索了金属协调能够探索金属协调作用作为药物 /药物的作用。 关键词：药物，金属离子，配体，代谢，药物，诊断。 1。 简介：自从过去十年以来，金属和复合物以药物形式使用金属离子，并且一直在发生，并且将来会继续发生，并且将在未来继续发生，因为结构形式中金属络合物的开发事实证明，在现代医学中已被证明是非常好的，而这种金属在这种金属中的发现非常有前途，并且已经成为了这些金属的综合体，并且已经成为了这些复杂的复杂物质，并且它是一种中的物质。在药物和医学领域发现了一段时间以来，已经在药物和医学领域建立了协调化合物，但它们相对被药物化学家1所忽视。 由于其生物学意义，包括在保存重要的生物学过程中的重要必要活动，这总是激发和着迷的药剂师进入工作。4化学系Aligarh穆斯林大学，Aligarh抽象金属复合物已被广泛用于用于其特殊化学特性的药物中的应用。AS医学的治疗用途很明显。协调化合物具有与生物相互作用和反应的能力，因为钯和氟烷或铂或铂是抗癌药物的复杂化合物。某些协调化合物是抗菌。很少有复合物也显示出诸如疟疾和阿尔茨海默氏症之类的疾病的潜力，在我们的研究中，探索了金属协调能够探索金属协调作用作为药物 /药物的作用。关键词：药物，金属离子，配体，代谢，药物，诊断。1。简介：自从过去十年以来，金属和复合物以药物形式使用金属离子，并且一直在发生，并且将来会继续发生，并且将在未来继续发生，因为结构形式中金属络合物的开发事实证明，在现代医学中已被证明是非常好的，而这种金属在这种金属中的发现非常有前途，并且已经成为了这些金属的综合体，并且已经成为了这些复杂的复杂物质，并且它是一种中的物质。在药物和医学领域发现了一段时间以来，已经在药物和医学领域建立了协调化合物，但它们相对被药物化学家1所忽视。由于其生物学意义，包括在保存重要的生物学过程中的重要必要活动，这总是激发和着迷的药剂师进入工作。基于相关的介绍医学以及无机化学的指定领域，因为它以金属基疗法，金属分离和动员剂的形式包括非常重要的化合物，金属包含指示性的辅助以及药理学的入伍，直到自动金属离子。，但即使如此，拥有的身体以及生物系统都包含数千种关于无机复合物和金属作为许多酶和蛋白质的辅因子，这对于生物过程也是必不可少的。几种配位化合物表明生物学活性与真菌和细菌以及其他微生物2-4相反。由于大型结构和这些数字不允许系统化严格的复合物多样性，因此已经尝试使用诸如配体类型的标准对它们进行分类，
生物学Pogil蛋白合成的中心教条
弗朗西斯·克里克（Francis Crick）的分子生物学基本原理包括序列假设和中央教条。序列假说描述了核酸和蛋白质之间如何转移序列信息。中央教条概述了遗传信息从DNA到RNA，然后概述了蛋白质，并指出一旦该信息达到蛋白质水平，就无法检索。近年来，合成生物学对这些原则提出了挑战，提出了有关潜在违反中心教条的问题。为了解决这些问题，研究人员在蛋白质合成中的信息传递和CRISPR基因编辑之间取得了相似之处。将三部分评估方案应用于CRISPR/CAS9和CRISPR Prime编辑系统。虽然信息传递保持在中央教条的范围内，但潜在的机制表明，通过合成生物学违反了这一原理的潜在途径。这引发了人们对蛋白质衍生的信息转移系统的理论和实际意义的猜测。此外，还有一项为入门生物学学生设计的教育活动，该活动使用诸如乙烯基记录等非生物学示例来探索中心教条。学生检查真核细胞中的遗传信息流，并探索逆转录病毒感染和伤口愈合等生物学条件，从而改变了这种流动。这个主题对于对医学，医疗保健和生物医学研究感兴趣的学生至关重要，因为遗传信息流的变化可能导致疾病状态。但是，这种简化不会捕获其原始含义。分子生物学的中心教条围绕着生物系统中的遗传信息流动，通常总结为“ DNA生成RNA，RNA产生蛋白质”。弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1957年介绍了这一概念，在1970年重申了这一概念：“分子生物学的中心教条涉及顺序信息的详细残基传递。它指出，这种信息不能从蛋白质转移到蛋白质或核酸。”更受欢迎但不正确的版本是简单的DNA→RNA→蛋白质途径，归因于詹姆斯·沃森（James Watson）。这个两步过程与Crick的原始声明不同，该声明今天仍然有效。包含DNA，RNA和蛋白质的生物聚合物是线性聚合物，每个单体最多都连接到其他两个。他们的序列有效地编码信息，并在分子之间发生忠实的，确定性的转移。当DNA转录为RNA时，它的补充对与它。DNA代码A，G，T和C分别转移到RNA代码A，G，U和C上。蛋白质的编码是使用人类和哺乳动物的标准密码子表中的三组，称为密码子。但是，有些生命形式使用不同的翻译。信息传递的基本步骤是从DNA到DNA的复制，必须为后代细胞提供遗传物质。复杂的蛋白质组重新组合执行此复制过程。转录是将DNA信息复制到mRNA中的过程。！！！可以发生替代剪接，从而增加蛋白质多样性。酶，例如RNA聚合酶和转录因子，促进了真核细胞的过程，包括剪接和翻译进行处理。转录过程始于在前mRNA中添加5'帽和poly-a尾巴，然后进行剪接。成熟的mRNA然后向核糖体传播进行翻译。在原核生物中，转录和翻译是连接的，而在真核生物中，它们通过mRNA从核从核转移到细胞质的转运而分开。翻译涉及通过核糖体读取mRNA密码子，将氨基酰基的TRNA匹配到抗代码，并将氨基酸连接到生长的肽链中。链条开始折叠成正确的构象，最终蛋白质出现所需的其他处理。翻译以终止密码子结束，但是mRNA不包含指定成熟蛋白质所需的所有信息。处理对于正确折叠至关重要，通常涉及伴侣蛋白以及多肽链的剪接或分裂。某些蛋白质需要交联，辅因子附着或去除内部。新霉素可以增强从其他生物体分离的单链DNA模板中合成蛋白质。但是，目前尚不清楚这种翻译机制是否针对遗传密码。翻译蛋白氨基酸序列后，可以通过酶编辑它们，该过程未被中央教条明确覆盖。没有太多明确的例子，蛋白质修饰和遗传学的相关概念彼此之间有很大关系。例子包括一些抗生素。某些蛋白质是由非核糖体肽合成酶合成的，这些蛋白质可以是专门合成一种类型的肽的复杂蛋白质。这些肽通常具有环状和/或分支结构，并且可以含有非蛋白酶氨基酸，从而将其与核糖体合成蛋白区分开。inteins是蛋白质的“寄生”片段，可以从氨基酸链中从核糖体出来并用肽键重新加入其余部分。此过程改变了蛋白质的主要序列，使其可以直接编辑DNA序列并增加其可遗传的繁殖。表观遗传学是指可以显着改变基因表达水平的DNA甲基化状态的变化。当信息状态的变化不会因体细胞突变而改变时，这种表观遗传变化被认为是可遗传的。prion是具有特定氨基酸序列的蛋白质和构象，它们通过在蛋白质的其他蛋白质分子中以相同的序列但不同的构象进行构象变化来传播自身。一旦蛋白质转换，它就可以将信息传达到新的细胞中，并将该序列的更多功能分子重新配置为替代prion形式。一些科学家认为，prion介导的遗传违反了分子生物学的核心教条。prion假说与分子生物学的核心教条矛盾，该序列指出DNA序列编码蛋白质信息。詹姆斯·夏皮罗（James A.相反，它提出蛋白质可以包含其自己的遗传信息，影响其生物学功能，并可能被传递给其他分子。但是，他的批评家不相信他对克里克最初意图的解释。弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在自传中写道，他选择“中央教条”一词，并指出他想强调其重要性和力量。后来他意识到，使用“教条”一词造成的麻烦远远超出了价值，因为它暗示了一种信念，这是无法怀疑的。Crick将该术语用作口号，但并未完全理解其正确的含义。中央教条的概念早于发现DNA的作用和结构。八月魏斯曼的种植血浆理论提出，遗传信息仅从种系细胞转向体细胞，预测了以基因为中心的生命观点，而无需直接解决分子生物学。分子生物学的中心教条，这是弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1950年代创造的概念，概述了遗传信息从DNA到蛋白质的流动。根据此框架，遗传信息存储在DNA分子中，并转录为RNA，然后将其转化为蛋白质。然而，随着研究人员继续探索细胞过程的复杂性，他们开始质疑中央教条的简单性。尤其是，prions的发现 - 可以改变基因表达的传染性蛋白质颗粒 - 挑战了遗传信息无法从蛋白质向后流向DNA的观念。在这种情况下，必须重新评估中心教条在现代生物学中的相关性至关重要。最近的研究进一步模糊了传统的中央教条与非编码RNA介导的基因调节的概念之间的界限。后者表明，非编码RNA可以通过充当分子“海绵”或直接与染色质重塑复合物相互作用来影响基因表达。一些科学家认为，应扩展中央教条，以包括非编码RNA的作用以及允许蛋白质影响基因表达的反馈机制。