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利用进化和直觉创造新酶 Patrick J. Almhjell 和 Frances H. Arnold，加州理工学院 简介 酶是大自然的催化剂，生物体利用化学反应从其环境中提取物质和能量并创造新生命。想想阳光和二氧化碳如何被植物转化为糖，以及这些糖后来如何被依靠植物作为食物的生物体代谢。这些反应都是由酶催化的。甚至血液中的溶解二氧化碳（以碳酸盐的形式）转化为呼出的气态二氧化碳，以及不同药物的代谢以将其从人体循环系统中清除，都是由这些非凡的生物机器完成的。在进化的指导下，酶已针对其特定反应进行优化，与未催化反应和其他催化剂相比，它们可以表现出非凡的速率增强和选择性。酶由 20 种典型氨基酸的线性排列组成，这些氨基酸折叠成复杂的三维结构。它们通常结合不同的辅因子来促进反应，有时通过翻译后修饰进一步修饰，从而改变其结构和功能。通过进化优化酶是由于两个主要事件的作用：编码酶的 DNA 发生突变，随后对其功能或表型进行选择。改善功能的突变可以在群体中富集。这一过程使生物体能够吸收和消耗周围的资源；那些做得更好的生物体有更好的机会将其基因传递给下一代。这一过程还产生了丰富的生命多样性，这些生命已经适应了几乎占据世界每个生态位。强大的进化设计算法已以定向进化的形式带入实验室，可用于设计酶和其他蛋白质，使其具有满足人类需求的有用特性。与自然进化类似，定向进化使用诱变，这是一种创造遗传多样性的方法，然后进行某种形式的选择或筛选，以识别具有改进特性的变体酶。这个循环可以重复，直到特性得到充分改善（图 1a）。在大多数情况下，定向进化在概念和技术上都很简单：一旦确定某种酶表现出所需功能的低活性，诱变和筛选改进的功能通常会提供增强。然而，第一步，即确定具有一些初始活性的酶，可能远非易事。无论是在自然界还是在实验室中，我们经常会想知道新功能在自然进化过程中究竟是如何产生的。与细胞生物学“omnis cellula e cellula”（即“所有细胞都来自细胞”）的信条类似，酶源自早期的酶和其他蛋白质，并在进化过程中获得新功能。什么情况下，一种酶可以执行一种功能，从而进化为另一种具有不同功能的酶？这个问题尚未完全得到解答，但据观察，这个过程在自然界中通常是逐步发生的，通过微小的变化和偶然性（正确的变化或正确的新条件）在很长一段时间内发生（图 1b）。然而，我们酶工程师希望创造能够解决当前时间敏感问题的酶，因此无法等待“进化时间尺度”出现并优化解决方案。此外，我们可能希望朝不同的方向发展，创造为我们服务的酶，而不是支持制造它的生物体。那么，我们如何才能更快、更有针对性地向新的催化活动迈进？正如我们将在本章中看到的，它通常涉及利用一个人的化学直觉，了解反应发生的方式和原因，并在正确的条件下做出正确的改变。
利用进化和直觉创造新酶
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