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医疗政策 - 黑色素瘤的过继细胞疗法
注：Lifileucel (Amtagvi) 有黑框警告：治疗相关死亡、长期严重血细胞减少症、严重感染、心肺和肾功能损害。请参阅完整处方信息以了解完整的黑框警告。尚未评估重复使用 Lifileucel (Amtagvi) 的安全性和有效性。重复治疗 Lifileucel (Amtagvi) 被视为研究性治疗。因此，保险范围将限制为一生一次。当不满足上述标准时，Lifileucel (Amtagvi) 被视为研究性治疗。对于所有其他适应症，Lifileucel (Amtagvi) 被视为研究性治疗。政策指南 推荐剂量：单剂量 7.5 x 10 9 至 72 x 10 9 个活细胞 剂量限制：一生注射 1 次 预授权信息 住院 • 对于本政策中描述的服务，如果在住院患者中进行手术，则所有产品都必须进行预先认证/预先授权。 门诊 • 对于本政策中描述的服务，如果在门诊患者中进行手术，请参见下文了解可能需要预先授权的产品。
链脂肪酸：调整过继的T细胞疗法的策略
摘要肠道微生物群及其代谢产物在代谢，内分泌和免疫功能的调节中起关键作用。尽管尚待充分阐明行动的确切机制，但可用的知识支持了微生物生成的短链脂肪酸（SCFA）的能力，例如乙酸盐，丙酸酯和丁酸酯，影响表观遗传和代谢cascades cascades cascades和分化基因，化学分化，分化，不受欢迎，并在几个中，并且在几个中受到了控制。虽然将结肠肠道上皮细胞用作首选代谢底物和能源，但最新的证据表明，这些代谢物调节免疫功能，尤其是微调T细胞效应子，调节和记忆表型，直接在体内对化学，放射治疗和免疫疗法的效果直接影响。最新数据还支持在T细胞制造过程中使用这些代谢产物，为精制的Tepedive T细胞疗法工程铺平了道路。在这里，我们回顾了该领域的最新进展，强调了体外和体内SCFA塑造T细胞表型和功能的能力的证据。
过继性 T 细胞疗法治疗实体肿瘤的前景与挑战
癌症是全球范围内的头号死因，尽管出现了新的靶向疗法和免疫疗法，但许多晚期或高危癌症患者仍然死于转移性疾病。过继性 T 细胞疗法涉及自体或同种异体移植肿瘤内滤过淋巴细胞或表达新型 T 细胞受体或嵌合抗原受体的基因改造 T 细胞，在癌症患者的治疗中已显示出良好的前景，可产生持久的反应，在某些情况下甚至可治愈。基因组学、计算生物学、免疫学和细胞制造技术的进步使癌症患者个性化治疗的愿望更接近现实。这个基于细胞的个性化治疗的新时代挑战了传统的治疗干预标准，并为癌症治疗方法的范式转变提供了机会。 2020 年研讨会的特邀发言人讨论了三个领域——癌症基因组学、癌症免疫学和细胞疗法制造——这些领域对于 T 细胞疗法在实体恶性肿瘤治疗中的有效转化至关重要。在理解肿瘤内遗传异质性方面取得了重大进展，并且正在开发准确识别新抗原、克服 T 细胞衰竭和避免细胞疗法输注后肿瘤免疫抑制的策略。细胞制造方法正在取得进展，有可能将细胞疗法确立为可靠的治疗选择。T 细胞疗法面临许多挑战，但在改善实体瘤患者的临床结果方面大有希望。
CD5 缺失增强了过继 T 细胞疗法的抗肿瘤活性
Ruchi P. Patel 1,2,3 , Guido Ghilardi 1,2,3 , Yunlin Zhang 1,2,3 , Yi-Hao Chiang 1,4 , Wei Xie 1,5 , Puneeth Guruprasad 1,2,3 , Ki Hyun Kim 1,2,3 , Inkook Chun 1,2 , Malos , Ray Mone, 13 Pajarillo 1,2,3 , Seok Jae Hong 1,2,3 , Yong Gu Lee 1,2,3,6 , Olga Shestova 1,2 , Carolyn Shaw 1 , Ivan Cohen 1,2,3 , Aasha Gupta 1,2,3 , Trang Vu 7 , Dean Qian 7 , Adam Nimma 7 , Adit Yang 7 . 7 , Nicholas Siciliano 7 , Antonia Rotolo 1 , Arati Inamdar 8 , Jaryse Harris 8 , Ositadimma Ugwuanyi 1,2,3 , Michael Wang 1,2,3 , Alberto Carturan 1,2,3 , Luca Paruzzo 1,2,3 , Linhui 1 , 2 , Ballard , Hatcher , 23 , Hatcher , 3 . a Blanchard 1 , Chong Xu 1 , Mohamed Abdel-Mohsen 9 , Khatuna Gabunia 1 , Maria Wysocka 10 , Gerald P. Linette 1 , Beatriz Carreno 1 , David M. Barrett 1,11 , David T. Teachey 11 , Avery D. Posey 1 , Daniel Jr. Posey . 1,8、C. Tor Sauter 1,2,3、Stefano Pileri 12、Vinodh Pillai 13、John Scholler 1、Alain H. Rook 10、Stephen J. Schuster 1,2,3、Stefan K. Barta 1,2,3、Patrizia Porazzi 1,2,3、Marco Ruella、1,3 *
小分子药物在过继细胞治疗体外扩增过程中的神奇作用
在过去的几十年中，过继性细胞疗法在治疗癌症方面的进展已使复发/难治性或晚期恶性肿瘤患者获得了前所未有的缓解。然而，细胞衰竭和衰老限制了 FDA 批准的 T 细胞疗法对血液系统恶性肿瘤患者的疗效以及这种方法在治疗实体瘤患者中的广泛应用。研究人员正在通过专注于效应 T 细胞的制造过程来解决当前的障碍，包括工程方法和体外扩增策略来调节 T 细胞分化。在这里，我们回顾了当前用于增强体外制造过程中 T 细胞扩增、持久性和功能的小分子策略。我们进一步讨论了双靶向方法的协同优势，并提出了新型血管活性肠肽受体拮抗剂 (VIPR-ANT) 肽作为增强细胞免疫疗法的新兴候选药物。
消融 T 细胞相关 PD-1H 可增强功能并促进过继免疫治疗
程序性死亡-1 同源物 (PD-1H) 是一种共抑制分子，可负向调节 T 细胞介导的免疫反应。在本研究中，我们确定了 T 细胞相关 PD-1H 的消融是否可以增强实验性肿瘤模型中的过继性 T 细胞疗法。PD-1H 的表达在活化和肿瘤浸润性 CD8 + T 细胞中上调。PD-1H 缺陷 (PD-1H-KO) 小鼠的活化 CD8 + T 细胞在体外表现出细胞增殖、细胞因子产生和抗肿瘤活性增加。PD-1H-KO CD8 + T 细胞的过继转移导致已建立的同源小鼠肿瘤消退。当通过 CRISPR/Cas9 介导的基因沉默在 T 细胞中消融 PD-1H 时获得了类似的结果。此外，CAR-T 细胞中 PD-1H 的消融显著提高了其对体内人类异种移植物的抗肿瘤活性。我们的结果表明，T 细胞相关的 PD-1H 可以抑制肿瘤微环境中的免疫力，并且针对 PD-1H 可能会改善 T 细胞过继免疫疗法。
B细胞印记过继转移的CD8 + T细胞具有增强的肿瘤免疫力
摘要 背景 过继性 T 细胞转移 (ACT) 疗法可改善晚期恶性肿瘤患者的预后，然而许多个体因输入功能不佳或持久性的 T 细胞而复发。 Toll 样受体 (TLR) 激动剂直接给患者使用时可以激发抗肿瘤 T 细胞反应，但这些反应往往与毒性同时出现。我们假设 TLR 激动剂可以在体外重新用于调节具有显著效力的 T 细胞，从而避免 TLR 相关毒性。 方法 在本研究中，我们调查了肿瘤特异性小鼠 CD8 + T 细胞和人类肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 在用 TLR9 激动剂 CpG 进行体外扩增时会受到怎样的影响。 结果 在此，我们揭示了一种使用 TLR 激活的 B 细胞逆转过继转移的 CD8 + T 细胞对肿瘤的耐受状态的新方法。我们重新利用了临床上常用的 TLR9 激动剂 CpG，以增强 ACT 扩增过程中的 T 细胞—B 细胞相互作用。从 CpG 处理的培养物中体外扩增的 T 细胞表现出强大的抗肿瘤功效和体内持久性。这种抗肿瘤功效是在没有体内施用 TLR 激动剂或其他高剂量白细胞介素 (IL)-2 佐剂或疫苗接种的情况下实现的，而这些通常是有效 ACT 治疗所必需的。CpG 条件化的 CD8 + T 细胞获得了独特的蛋白质组学特征，其特点是 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型和改变的代谢特征，所有这些都依赖于培养物中暂时存在的 B 细胞。同样，人类 TIL 也受益于体外使用 CpG 扩增，因为它们也具有 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型。 CpG 通过增强 B-T 细胞直接相互作用，促进具有特征表型和抗肿瘤能力的强效 CD8 + T 细胞的扩增。分离的 B 细胞还赋予 T 细胞 CpG 相关表型，并提高肿瘤免疫力，而无需培养中额外的抗原呈递细胞或其他免疫细胞的帮助。结论我们的研究结果展示了一种使用 TLR 激动剂改善免疫疗法的新方法，并揭示了 B 细胞在产生强效 CD8 + T 细胞疗法中的重要作用。我们的研究结果对晚期实体瘤的临床治疗具有直接意义。
酪氨酸激酶抑制剂作为肝细胞癌过继性 T 细胞治疗的潜在增敏剂
肝细胞癌（HCC）是全球范围内高发的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗选择。靶向药物是肝细胞癌全身治疗的首选。免疫治疗是包括HCC在内的恶性肿瘤全身治疗的突破。但单独的靶向治疗或免疫治疗效果不佳，对部分HCC患者的生存获益有限。研究证明酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对肿瘤微环境和免疫反应有调节作用，是免疫治疗的潜在增敏剂。在此，使用TKI和免疫治疗的联合治疗已被探索并被证明可以提高治疗的效果。作为一种有效的免疫治疗方法，实体瘤中的过继T细胞治疗需要提高肿瘤的浸润和杀伤活性，这可以通过与TKI联合使用来实现。
淋巴细胞清除白皮书
淋巴细胞耗竭：具有急性毒性和对抗肿瘤免疫功能的长期有害后果的全身化疗。淋巴细胞耗竭在过继性 T 细胞疗法中的作用目前的过继性 T 细胞疗法，例如 CAR-T 细胞疗法，统一在一系列药物治疗后进行，这些药物治疗被称为淋巴细胞耗竭、淋巴细胞耗竭化疗或淋巴细胞耗竭方案。对患者实施淋巴细胞耗竭的明确目的是促进过继转移的 T 细胞的植入和扩增。淋巴细胞耗竭化疗的概念源自自体干细胞移植的概念。观察表明，在淋巴细胞水平非常低的患者中，过继转移的 T 细胞存活时间更长，扩增更强劲——这种状态称为“淋巴细胞减少症”。因此，研究过继细胞治疗方案的研究人员试图通过使用以前已知可以减少淋巴细胞计数的药物来复制淋巴细胞减少状态。由此产生的淋巴细胞清除方案旨在大幅减少多种宿主淋巴细胞的绝对数量和功能。淋巴细胞清除化疗具有多种作用机制，可促进过继细胞治疗的功能。其中，最重要的机制之一是减少对生长因子的竞争，从而使过继转移的细胞能够植入和扩增。淋巴细胞清除显著减少了吸收营养细胞因子和生长因子（决定免疫细胞稳态）的宿主淋巴细胞数量。因此，淋巴细胞清除释放了这些细胞因子，使其与进入的过继转移治疗性 T 细胞上表达的细胞因子和生长因子受体结合并激活这些受体，从而增强扩增和植入。此外，淋巴细胞清除可以减少宿主免疫系统对过继转移细胞的排斥，因为在供体来源的治疗细胞中，可能会对表达含有外来序列的转基因的自体细胞产生免疫反应或产生抗同种异体移植反应。然而，虽然目前的淋巴细胞清除方案可有效促进过继转移 T 细胞的植入和扩增，但释放的细胞因子和生长因子的数量在患者、肿瘤类型和特定淋巴细胞清除方案之间差异很大。这可能导致细胞治疗植入不稳定，治疗细胞扩增过快导致一些患者出现毒性事件，而另一些患者则出现 T 细胞扩增不理想和疗效不佳。很明显，虽然淋巴细胞清除化疗是当前过继细胞疗法联合介导疗效所必需的，但它增加了
