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胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种恶性程度高、致死率高的肿瘤。即使采用手术、放疗、化疗和其他局部或全身疗法，PDAC 的存活率仍然很低，而且在过去几十年中没有显著改变。在设计这种疾病的新治疗方法时，需要考虑 PDAC 微环境的特殊性及其复杂的免疫逃逸机制。PDAC 的特点是慢性炎症，肿瘤相关巨噬细胞和髓系抑制细胞的比例很高，而自然杀伤和效应 T 细胞的比例很低。胰腺微环境是一种纤维化、微血管化的基质，将肿瘤与全身血管隔离开来。免疫疗法是一种新方法，已证明对某些实体肿瘤有效，但在胰腺癌中未能显示出任何改变实践的结果，但错配修复缺陷和肿瘤突变负担高的 PDAC 除外，这些 PDAC 在免疫疗法下显示出延长的存活率。目前，许多临床试验正在尝试评估免疫治疗策略对 PDAC 的疗效，包括免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和过继细胞转移，单独使用或与其他免疫治疗剂、放化疗和其他靶向疗法联合使用。深入了解免疫反应将有助于开发新的治疗策略，从而改善 PDAC 患者的临床结果。
投资者计划 - NCI SBIR - 美国国家癌症研究所
Diagnologix 正在开发符合 cGMP 标准的细胞处理系统，用于处理来自大量生物体液的干细胞和免疫细胞，以供临床应用。Diagnologix 发现并应用了脂质壳全氟碳填充微泡 (MB)，该微泡已获得 FDA 批准，可用作超声造影剂、用于细胞分离的自动驾驶车辆以及用于靶细胞调节的可调节人工细胞。专利的 BUBLES（浮力分离）技术已应用于分离人类造血干细胞，并已证明在免疫缺陷小鼠中成功植入。Diagnologix 最近通过独特的顺序多标记细胞分选方案（称为 i(terative)BUBLES）实现了可扩展的细胞分离，用于生产记忆干细胞 T (TSCM)，以克服过继细胞疗法（包括 CAR-T 细胞制造）的细胞处理瓶颈。有力的证据表明，CAR-T 细胞在患者体内的持久性与工程 TSCM 的富集有关。封闭式CAR-T细胞生产系统，从特定T细胞类型的分离到随后的细胞激活、基因改造和细胞扩增，都可以作为一个单元进行组装。该系统有望实现CAR-T细胞生产的去中心化，从而惠及更多患者。
肿瘤浸润淋巴细胞治疗管理和最佳实践专家共识指南
摘要 采用自体、体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 进行过继细胞疗法正在研究用于治疗实体肿瘤，并在临床试验中显示出强劲的反应。基于令人鼓舞的疗效、可容忍的安全性和中央制造工艺的进步，lifileucel 现在是第一个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的 TIL 细胞治疗产品。为此，需要治疗管理和交付实践指导，以确保将这种方式成功整合到临床护理中。本综述包括由 TIL 工作组制定的有关 TIL 细胞治疗方案的临床和毒性管理指南，该工作组由国际公认的血液学家和肿瘤学家组成，具有 TIL 细胞治疗方面的专业知识，并涉及患者护理和操作方面。在潜在标准护理 TIL 使用的背景下，讨论了专家对患者管理的共识建议，包括患者资格、筛查测试以及 TIL 细胞疗法的临床和毒性管理，包括肿瘤组织获取手术、非清髓性淋巴细胞清除、TIL 输注和 IL-2 给药。这些建议为在 TIL 细胞治疗方案给药期间的最佳临床管理以及对后续毒性管理的识别提供了实用指南。这些指南侧重于参与这些患者护理的多学科医生、护士和利益相关者团队。
慢性结肠炎与结直肠癌之间的检查点
摘要：炎症性肠病（IBD）是一组因对宿主肠道菌群的异常免疫反应而引起肠道炎症和病变的疾病。皮质类固醇、抗炎药和抗生素通常用于减少非特异性炎症和复发率；然而，这些治疗随着时间的推移是无效的。患有慢性结肠炎的患者更容易患上结直肠癌，尤其是那些结肠炎持续时间较长的患者。由于副作用，化疗的使用往往受到限制，导致疗效降低，迫切需要改进治疗方法并确定新的治疗靶点。近年来，癌症免疫治疗取得了重大进展，主要分为癌症疫苗、过继性细胞免疫治疗或免疫检查点阻断疗法。检查点标记在癌细胞上表达以逃避免疫系统，因此检查点抑制剂在过去 5-10 年里改变了癌症治疗。免疫检查点抑制剂在单一疗法和联合疗法中均产生了持久的临床反应。维尼小鼠是自发性慢性结肠炎的可行模型，其免疫反应与人类 IBD 相似。确定这些小鼠组织中检查点标记的表达水平将有助于深入了解疾病的发生、发展和癌症。此类信息将有助于识别新的检查点标记，并开发使用或不使用免疫检查点抑制剂或疫苗的治疗方法，以减缓或阻止疾病进展。
负担得起的癌症免疫疗法的未来
在过去的二十年中，癌症的治疗发生了革命性的变化，即所谓的癌症免疫疗法，利用免疫系统的机制对抗恶性组织。两项主要发展推动了癌症免疫疗法的发展：1）使用检查点抑制剂，其特点是主要在实体瘤中具有相对较高的反应率；然而，其代价是严重的副作用；2）使用嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞，这种细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面被证明非常有效，但迄今为止在实体瘤中未能显示出较高的临床效果。此外，针对单个肿瘤的主动免疫正在兴起，第一批产品已获得临床批准。这些新的治疗方案成本非常高，在许多国家，医疗保险不会提供经济补偿。因此，必须制定战略，使癌症免疫疗法负担得起，并提高成本效益比。在本综述中，我们讨论了以下策略：1）利用可负担得起的试剂来利用“冷肿瘤”的抗原性，2）使用基于微生物组的产品作为标记或治疗剂，3）采取措施使过继细胞疗法（ACT）更便宜，例如使用现成的产品，4）使用提供更便宜平台的免疫疗法，例如基于 RNA 或肽的疫苗以及使用共享或共同抗原而不是高度个性化抗原的疫苗，5）使用一小组预测性生物标志物代替“序列一切”方法，6）探索可能指导个体治疗的经济实惠的免疫组织化学标记。
叶酸受体介导的 Cas9 RNP 递送可增强癌细胞中的免疫检查点破坏
基因改造可转化为永久性的治疗效果，并有可能治愈某些疾病。对于癌症治疗，目前临床试验中的主要应用是体外改造免疫细胞用于过继细胞疗法。[2] 这些方法基于免疫检查点阻断 (ICB)，其可抵消对免疫反应的抑制并逆转肿瘤引起的免疫抑制。[3] 基于类似的策略，针对免疫检查点分子的单克隆抗体 (mAb) 已经是临床上成熟的 ICB 药物 [4]，并且多种治疗方法，例如抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4)、[5] 抗程序性细胞死亡-1 (PD-1) [6] 和抗程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1) 抑制剂 [7] 已获得当局批准。由于该领域的巨大成功和动态性质，可以预计将出现基于替代靶点或阻断机制的新型癌症免疫疗法。具有免疫球蛋白 (Ig) 和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域 (TIGIT)/脊髓灰质炎病毒受体 (PVR) 的 T 细胞免疫受体是一个新发现的检查点轴，已成为一个有前途的免疫靶点。[8] 已发现阻断 TIGIT/PVR 轴可逆转 T 细胞耗竭并增强多种类型癌症的抗肿瘤功效，包括乳腺癌 [9] 肝细胞癌 [10] 头颈部鳞状细胞癌 [11] 结直肠癌 [12] 和黑色素瘤。[13] 此外，PVR 已被确定为
阐明 CD4+ T 细胞和树突状细胞在抗肿瘤免疫中的协同作用
Espinosa-Carrasco 等人最近发表的一篇论文 1 阐明了肿瘤内免疫三联体（由 CD4 + T 细胞、CD8 + T 细胞和树突状细胞 (DC) 组成的独特集群）在介导有效的抗肿瘤反应中的关键作用。这些三联体确保 CD8 + T 细胞通过相同的 DC 介导从 CD4 + T 细胞获得必要的帮助，从而有效地靶向和摧毁癌细胞。该文章的新颖见解表明，重点应从增加免疫细胞数量转移到优化它们在肿瘤微环境中的相互作用。这项开创性的研究不仅强调了 CD4 + T 细胞和 DC 的关键作用，而且突出了肿瘤微环境中免疫细胞亚群之间错综复杂的相互作用。先前的研究已经揭示了 CD4 + T 细胞在支持 CD8 + T 细胞反应中的重要性 2 。肿瘤微环境中免疫细胞的空间定位和相互作用的重要作用也得到了强调 3,4 。过继性 T 细胞疗法的研究表明，同时转移 CD4 + 和 CD8 + T 细胞比单独转移 CD8 + T 细胞可获得更好的治疗效果 2,5 ，因为 CD4 + T 细胞有助于维持 CD8 + T 细胞的效应功能并防止其衰竭。这些研究共同支持了免疫细胞类型（特别是 CD4 + 和 CD8 + T 细胞）之间协调相互作用的要求，以实现有效的抗肿瘤免疫。
癌症精准医疗中的个性化免疫治疗
摘要 随着新一代测序技术在癌症基因组学方面的重大进展，基于基因组和分子分析的精准医疗已作为常规临床试验的一部分，用于指导和选择对个体癌症患者最合适的治疗方法。尽管已经开发出针对许多可操作的基因组改变的分子靶向疗法，但此类信息的临床应用仍然仅限于一小部分癌症患者。在本综述中，我们总结了基于基因组和分子分析的个性化药物选择的现状，并强调了如何进一步利用个体基因组信息所面临的挑战。癌症免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂，将是最有效应用基因组测序结果的潜在方法之一。个体癌症中发生的源自体细胞突变的高度癌症特异性抗原，即所谓的新抗原，最近成为关注的焦点。癌症免疫疗法以新抗原为目标，可以为癌症患者提供精准治疗，尽管准确预测可在个体患者中诱导细胞毒性 T 细胞的新抗原存在挑战。精确预测新抗原应加速个性化免疫疗法的发展，包括癌症疫苗和针对更广泛癌症患者的 T 细胞受体工程化 T 细胞疗法。关键词个性化医疗；癌症精准医疗；新抗原；个性化免疫疗法；免疫检查点阻断；癌症疫苗；过继性 T 细胞疗法
癌症：综述
摘要 — 癌症仍然是现代医学中最艰巨的挑战之一，给全球带来了沉重的健康负担。近年来，大量的研究工作旨在了解癌症发展、进展和治疗背后的复杂机制。本综述全面概述了各个领域癌症研究的最新进展。驱动肿瘤发生的基因和分子改变的阐明彻底改变了我们对癌症生物学的理解。基因组学、转录组学和蛋白质组学的关键发现揭示了肿瘤的异质性，为个性化治疗方法铺平了道路。此外，高通量测序技术的进步促进了具有诊断、预后和治疗意义的新型癌症生物标志物的识别。肿瘤微环境 (TME) 已成为癌症进展和治疗反应的关键决定因素。专注于肿瘤微环境中癌细胞、免疫细胞和基质成分之间动态相互作用的研究已促成免疫治疗策略的发展，包括免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法，这些疗法已在各种癌症类型中表现出显著疗效。除了靶向疗法和免疫疗法外，精准医疗的出现也改变了癌症治疗模式。肿瘤的分子分析使临床医生能够为患者匹配特定的靶向疗法，优化治疗效果，同时最大限度地减少副作用。此外，人工智能和机器学习算法在癌症研究中的整合促进了对治疗反应的预测和新治疗靶点的识别。
九月2024 年 6 日上午 9 点至下午 5 点
摘要：T 细胞是我们免疫系统中发起抗原特异性免疫反应的关键参与者，因此是免疫治疗的常见目标。在体内直接编程 T 细胞的效应功能已显示出在临床前和临床环境中过继细胞疗法（例如嵌合抗原受体 T 细胞、CAR T 细胞）的前景。然而，选择性调节与特定疾病环境相关的 T 细胞亚群，同时保持大多数 T 细胞不受影响仍然具有挑战性。选择性设计抗原特异性 T 细胞的能力对于提高抗原特异性 T 细胞杀死癌症或受感染细胞的效力以及消除 T 细胞介导的自身免疫性疾病中的自身反应性 T 细胞至关重要。我最近开发了抗原呈递纳米颗粒 (APN)，使用肽主要组织相容性复合物 (pMHC) 分子和脂质纳米颗粒将 mRNA 递送到抗原特异性 T 细胞。 APN 在三种不同的 T 细胞受体转基因小鼠模型（P14、OT-1 和 Pmel）和人类流感感染的小鼠模型中实现了向抗原特异性 T 细胞的功能性 mRNA 递送。此外，APN 在体内用抗人 BCMA CAR 编程人类流感特异性 T 细胞，并在携带人类多发性骨髓瘤癌细胞的小鼠中实现了肿瘤消退。迄今为止，我的数据证明了抗原特异性 mRNA 在体内向 T 细胞亚群递送以及 APN 在免疫细胞治疗中的前景。