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KRANTZ FAMILY癌症研究中心
量子奖的第一年获奖者（Bar-Peled 博士、Lawrence 博士和 Ott 博士）结合他们在化学生物学、蛋白质组学、生物化学和生物信息学方面的专业知识，识别和定位与不同类型癌症有关的转录因子蛋白上独特的脆弱位点，目标是开发新型抗癌药物。三个团队获得了突破奖。他们利用自己的专业知识优化和调节 CAR T 细胞，以提高细胞杀死癌细胞的能力（Jan 博士、Manguso 博士、Maus 博士和 Sen 博士）；扩大过继性 T 细胞疗法在黑色素瘤治疗中的应用（Boland 博士、Jenkins 博士和 Sade-Feldman 博士）；并研究代谢组学及其在癌症转移中的作用（Bardeesy 博士和 Mostoslavsky 博士）。多项 Spark 和先进技术资助项目已获得批准，用于应用成像和深度计算学习来揭示有关癌症生物驱动因素和脆弱性（包括 DNA 损伤、染色质调控和免疫微环境）的新科学见解。
2025; 21(3): 910-939. doi: 10.7150/ijbs.100948 综述 免疫衰老、体育锻炼及其对肿瘤免疫和免疫治疗的影响
衰老与免疫功能下降有关，称为免疫衰老，这会损害宿主的防御能力并增加感染和癌症的易感性。体育锻炼因其众多健康益处而被广泛认可，包括调节免疫系统的潜力。本综述探讨了免疫衰老和体育锻炼之间的双向关系，重点关注它们在塑造抗肿瘤免疫方面的相互作用。我们总结了衰老对先天和适应性免疫细胞的影响，重点介绍了导致免疫衰老和癌症发展的改变。我们进一步描述了运动对免疫细胞功能的影响，证明了其减轻免疫衰老和增强抗肿瘤反应的潜力。我们还讨论了免疫衰老对免疫疗法（例如免疫检查点抑制剂和过继性 T 细胞疗法）疗效的影响，并探讨了将运动与这些干预措施相结合的潜在益处。总的来说，本综述强调了了解免疫衰老、体育锻炼和抗肿瘤免疫之间的复杂关系的重要性，为制定改善老龄化人口癌症结果的创新策略铺平了道路。
利用内皮唾液酸蛋白 (...) 针对活化的微环境
摘要 背景 由于缺乏合适的肿瘤特异性抗原，以及免疫抑制和促纤维化肿瘤微环境阻碍了 CAR-T 细胞的浸润、活性和持久性，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞靶向实体癌的应用受到限制。我们假设，靶向由肿瘤相关周细胞和血管周围癌症相关成纤维细胞强烈表达的内皮唾液酸蛋白 (CD248) 受体将避免这些挑战，并为 CAR-T 细胞疗法提供令人兴奋的抗原，因为靶细胞与肿瘤血管距离很近，正常组织中内皮唾液酸蛋白表达有限，并且内皮唾液酸蛋白敲除小鼠缺乏表型。方法我们从三种免疫活性小鼠品系 BALB/c、FVB/N 和 C57BL/6 中生成了内皮唾液酸蛋白靶向的 E3K CAR-T 细胞。评估了 E3K CAR-T 细胞组成（CD4 + / CD8 + 比例）、体外对内皮唾液酸 + 和内皮唾液酸 – 细胞的活性，以及在同源肿瘤模型以及未接受肿瘤治疗的健康和受伤小鼠和携带肿瘤的内皮唾液酸基因敲除小鼠中的体内扩增和活性。结果 E3K CAR-T 细胞在体外对小鼠和人类内皮唾液酸 + 细胞均有活性，但对内皮唾液酸 – 细胞无活性。过继转移的 E3K CAR-T 细胞在内皮唾液酸基因敲除小鼠、未接受肿瘤治疗的内皮唾液酸野生型小鼠或伤口愈合模型中均无活性，表明不存在脱靶和在靶/脱肿瘤活性。相比之下，将 E3K CAR-T 细胞过继转移到携带同基因乳腺癌或肺癌系的 BALB/c、FVB/N 或 C57BL/6 小鼠体内，会耗尽肿瘤基质中的靶细胞，导致肿瘤坏死增加、肿瘤生长减缓和转移性生长显著受损。结论这些数据共同强调了内皮唾液酸蛋白是 CAR-T 细胞疗法的可行抗原，并且靶向与肿瘤血管密切相关的基质细胞可避免 CAR-T 细胞不得不在严酷的免疫抑制肿瘤微环境中生存。此外，E3K CAR-T 细胞识别和靶向小鼠和人内皮唾液酸蛋白 + 细胞的能力使人性化和优化的 E3K CAR 成为适用于多种实体瘤类型临床开发的有希望的候选药物。
医疗必要性指南：改良 T 细胞疗法
概述 嵌合抗原受体 T 细胞疗法 (CAR-T 细胞疗法) 是一种免疫疗法，也称为过继性 T 细胞疗法，它试图对患者自身的免疫系统进行编程，使其识别和攻击癌细胞。这种疗法的第一步是通过血液分离术从患者体内取出 T 细胞，该过程会从体内取出血液并去除一种或多种血液成分（例如白细胞、血浆或血小板）。然后将剩余的血液返回体内。然后将 T 细胞送往药物制造厂或实验室，在那里对它们进行基因改造以在其表面产生嵌合抗原受体 (CAR)。这些 CAR 使 T 细胞能够识别目标肿瘤细胞上的抗原。基因改造的 T 细胞在实验室中生长，直到数量足够（数百万）以冷冻并返回治疗患者的中心。在那里，它们被注入接受者体内，期望 CAR T 细胞能够识别并杀死表面具有目标抗原的癌细胞。由于CAR-T细胞在输注后仍可能在体内停留很长时间，因此这种治疗有可能带来长期缓解。
针对癌症干细胞的细胞免疫疗法
摘要：“癌症干细胞”（CSC）一词通常指具有干细胞特征的一类肿瘤细胞，可能与化学抗性和疾病复发有关。CSC 可能表现出特殊的免疫原性特征，影响其在肿瘤微环境中的体内平衡。CSC 对免疫系统识别和靶向的敏感性是一个相关问题和研究课题，尤其是考虑到多种新兴的免疫治疗策略。过继细胞免疫疗法，尤其是那些包括使用嵌合抗原受体 (CAR) 进行基因重定向的策略，在多种肿瘤环境中具有相关前景，理论上可能为选择性消除 CSC 亚群提供机会。初步的专门临床前研究支持细胞免疫疗法对 CSC 的潜在靶向性，可能从临床研究中获得间接证据，并且新的研究正在进行中。在这里，我们回顾了与 CSC 的假定免疫原性相关的主要问题，重点关注并强调了使用 T 和非 T 抗肿瘤淋巴细胞进行细胞免疫治疗方法的现有证据和机会。
乳腺癌的CAR-T细胞疗法
乳腺癌是2020年最常见的癌症。在女性中，乳腺癌在癌症发病率和死亡率方面均位居第一。目前临床治疗产生的耐药性限制了治疗效果，因此迫切需要新的治疗方法。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是一种从过继T细胞转移发展而来的免疫疗法，通常使用患者自身的免疫细胞来对抗癌症。CAR-T细胞携带特异性抗体来识别自身肿瘤细胞中的抗原，从而引起细胞毒作用。近年来，CAR-T细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著的成功；然而，在包括乳腺癌在内的实体瘤中的治疗效果并不达标。本综述旨在讨论乳腺癌CAR-T细胞疗法从临床前研究到正在进行的临床试验的发展。具体来说，我们总结了乳腺癌中的肿瘤相关抗原、正在进行的临床试验、干扰CAR-T细胞疗法治疗效果的障碍，并讨论了提高治疗效果的潜在策略。总的来说，我们希望我们的评论能够提供乳腺癌 CAR-T 细胞治疗最新进展的概览，并激发人们对进一步研究方向的兴趣。
迷你评论
大学。东京，日本东京都文京区本乡 7-3-1，邮编 113-0033 通讯作者：Hiroshi Nishimasu，nisimasu@bs.s.u-tokyo.ac.jp 电话：+81-3-5841-4391 收稿日期：2018 年 1 月 8 日/修订日期：2018 年 2 月 17 日/接受日期：2018 年 2 月 17 日 摘要 RNA 引导的核酸内切酶 Cas9 参与原核生物 CRISPR-Cas 过继免疫系统，可与引导 RNA 结合并切割与 RNA 引导互补的双链 DNA。近年来，Cas9 已被用作从基础研究到临床应用等广泛领域的多功能基因组编辑工具。然而，Cas9 识别和切割 DNA 的分子机制尚不清楚，其在基因组编辑中的应用仍有许多问题有待解决。我们阐明了最广泛用于基因组编辑的 S. pyogenes Cas9 与向导 RNA 及其靶 DNA 复合的晶体结构，从而首次深入了解了 Cas9 介导的 DNA 切割机制。此外，我们还解决了来自三种不同细菌的 Cas9 核酸酶和 Cas12a (Cpf1) 核酸酶的晶体结构，它们也用于基因组编辑。总的来说，这些结构研究阐明了 CRISPR-Cas 核酸酶的机制趋同和发散，为
葡萄膜黑色素瘤：免疫治疗的最新进展
葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的原发性眼内癌症。欧洲和美国的发病率为每年每百万人口 6-7 人。尽管大多数原发性 UM 可以通过放射治疗或局部肿瘤切除成功治疗和局部控制，但高达 50% 的 UM 患者会发生转移，通常涉及肝脏并在 1 年内致命。迄今为止，化疗和靶向治疗对转移性 UM 患者仅能获得极小的反应，转移性 UM 仍然以预后不良为特征。尚未建立预防或治疗其的标准治疗方法。免疫治疗药物（例如对皮肤黑色素瘤有效的免疫检查点抑制剂）的应用在眼部疾病的治疗中显示出有限的效果。这是由于 UM 独特的遗传学、自然史和与免疫系统的复杂相互作用。与主要以 BRAF 或 NRAS 突变为特征的皮肤黑色素瘤不同，UM 通常由 GNAQ 或 GNA11 突变引发。因此，目前正在研究更有效的免疫治疗方法，例如癌症疫苗、过继细胞转移和其他新分子。在本综述中，我们研究了临床和临床前研究中的新型免疫治疗策略，并重点介绍了免疫治疗的最新见解以及 UM 的个性化治疗的发展。
靶向 BCMA 治疗多发性骨髓瘤
近年来，多发性骨髓瘤 (MM) 的治疗策略全面进步 ( 1 )。上世纪下半叶，美法仑化疗联合泼尼松或地塞米松等激素药物是 MM 的基本治疗方案 ( 2 )。后来，随着蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 的广泛应用，MM 患者的预后得到显著改善。自靶向单克隆抗体 (mAb) 的发现对 MM 具有良好的疗效 ( 3 , 4 ) 以来，MM 的治疗已转向多种免疫疗法，而其中最突出的无疑是靶向免疫疗法。 B细胞成熟抗原（BCMA/CD269）属于TNF受体超家族成员17（ 5 ），在MM细胞表面有高度选择性地表达，是目前针对MM患者研究的大多数靶向药物的理想靶点（ 6 ），例如抗BCMA mAb、抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞接合剂（BiTE）以及针对BCMA的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR）-T细胞（图1）。基于大量的临床前和临床试验，有关这些靶向免疫治疗产品的疗效和安全性的数据已变得更加全面。第63届美国血液学会（ASH）年会向我们展示了多种抗BCMA免疫疗法的最新进展。本综述旨在总结此次会议关于BCMA在MM中应用的一些要点，特别关注临床成果。
2010 年以来黑色素瘤 3 期临床试验趋势
摘要：背景：目前正在研究多种药物和治疗方式，以改善当前的黑色素瘤治疗方案。本综述概述了晚期黑色素瘤临床试验投资趋势，并预测了黑色素瘤治疗的预期变化，重点是探索性药物机制。方法：我们回顾了自 2010 年以来注册、介入和 3 期皮肤黑色素瘤临床试验的 9 个国际临床试验数据库。结果：73 项试验研究了晚期（III 期和 IV 期）黑色素瘤的药物疗法。在 32%（23/73）的晚期黑色素瘤药物治疗试验中研究了探索性机制。大多数探索性药物试验包括免疫治疗药物机制（15/23 项试验）。两种探索性机制显示出希望：抗 LAG3 抗体 relatlimab 和半抗原修饰疫苗 MVax。许多 (52%) 探索性机制试验正在进行中，包括使用过继细胞转移免疫疗法、树突状细胞疫苗疗法和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂等。结论：由于大多数临床试验都侧重于之前批准的药物机制，因此范式改变的治疗很可能涉及在新的治疗环境或组合中使用这些疗法。自 2010 年以来，只有 2 种探索性药物机制在 3 期试验中取得了有希望的结果，尽管目前许多其他试验正在进行中。