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World File Search System遗传病
全面概述 CRISPR/Cas 9 技术及其在药物研发中的应用
战胜遗传病的梦想曾经只是个梦想，如今已经成为现实。基因工程的历史可以追溯到 20 世纪 50 年代初，当时罗莎琳德·富兰克林突破性的脱氧核糖核酸 (DNA) 的 X 射线衍射图像开启了基因工程的历史，并导致了 1953 年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·HC·克里克对众所周知的双螺旋结构进行了解释。1 从那时起，人类就对这种分子——所有生物的核心——DNA 产生了浓厚的兴趣。1967 年马丁·盖勒特、I. 罗伯特·莱曼、查尔斯·C·理查森和杰拉德·赫尔维茨实验室发现连接酶 2，1968 年发现限制性酶 3，导致了重组 DNA 的诞生——这是基因工程领域的一个里程碑。保罗·伯格是第一个研究组成 DNA 分子的核酸生物化学的人，并于 1980 年获得诺贝尔化学奖。这一发现引发了这样一种假设：任何两个 DNA 分子都可以通过共价键连接在一起。他的假设得到了证实，保罗·伯格也因此成为第一位使用“切割和拼接”方法从多个物种中创建重组 DNA 的科学家。4 更进一步的是，1975 年左右杂交瘤技术的出现为这一领域开辟了新的领域。5 这项技术带来了用于诊断和治疗目的的精心设计和高精度抗体。生物技术的进步激发了古怪的思想，他们寻找可以用来改变 DNA 编码序列本身部分的方法。
学位项目 CRISPR-Cas9 与 Prime Editing
摘要 目前有数千种遗传疾病无法通过现有的药物治疗治愈。研究人员正在努力寻找解决方案。两种新的强效基因编辑工具已被开发出来，据信能够治愈和治疗许多目前已知的遗传疾病。这是与 CRISPR 相关蛋白、CRISPR/Cas9 和主要编辑聚集在一起的规律间隔的短回文重复序列。从原核生物的适应性免疫系统发展而来的技术。 CRISPR/Cas9 和 prime editing 都是以 DNA 为目标的 RNA 引导系统，而且它们也是可编程的。本次文献检索的目的是：1）比较 CRISPR/Cas9 和主要编辑技术，2）调查目前正在进行哪些临床试验，其中任一技术用于治疗疾病。 3) 调查哪些疾病被认为可以通过任何一种技术治愈和/或治疗；4) 调查研究人员如何看待这些技术的伦理方面。在工作过程中检索了信息，主要来自 PubMed、Google 和 clinicaltrials.gov。目前有 16 项正在进行的研究使用 CRISPR/Cas9 作为治疗方法。目前还没有正在进行的主要编辑研究。研究人员希望利用这些方法治疗的疾病有很多，但他们在癌症、血液病和眼科疾病药物的研发方面取得的进展最为显著。已经进行过许多道德讨论，其中最大的问题是如何监管技术，使其不被用于可能造成危害的事情。这是两项有望成为治疗遗传病新方法的技术，但目前它们的发展才刚刚起步，在应用于临床之前还需要进行更多的研究和方法的完善。
囊性纤维化 (CF) 是白种人中最常见的缩短寿命的遗传性疾病，每 2500 个活产婴儿中就有 1 个患有此病（约
囊性纤维化 (CF) 是白种人中最常见的缩短寿命的遗传性疾病，每 2500 个活产婴儿中约有 1 个患有此病（白种人中这种常染色体隐性遗传病的携带者比例约为 1:25）。在缅因州，目前大约有 250 名儿童和成人患有此病。CF 患者因肺部产生浓稠分泌物而出现肺部并发症。所有分泌物无法从气道中清除，从而导致气体交换受损、细菌感染和疤痕组织形成等并发症。细菌感染会导致病情加重，需要吸入抗生素和静脉注射抗生素治疗。每次病情加重都会对肺组织造成进一步不可逆的损害，进行性肺病目前是大约 85% CF 患者的死亡原因。为了避免这些并发症，患者通常需要每天进行多次积极的气道清除治疗、吸入药物治疗和增加营养支持，所有这些治疗可能需要每天 2-4 小时（病情加重时需要更多时间）。近年来，生物技术已经改变了大多数 CF 患者的治疗和生活。一种称为高效调节剂疗法 (HEMT) 的新型药物现已可供多达 90% 的 CF 患者使用。这些口服药物混合物（通过筛选大型化合物库开发）易于服用，可改善肺功能，减少住院频率并显著改善患者的生活质量。早期指标表明，这些药物也显著提高了预期寿命。
基因编辑剂的治疗性体内递送
精确操纵和编辑人类细胞 DNA 序列的能力可以催生出强大的新型基因组药物。全球有数百万人患有遗传性疾病（Korf 等人，2019 年），其根本原因原则上可以通过治疗性 DNA 编辑剂来纠正。虽然传统的基因增强疗法可以通过提供基因的功能性副本来治疗某些常染色体隐性或单倍体不足性疾病，但基因编辑疗法可以直接纠正基因组 DNA 中的致病突变。因此，原则上，基因编辑可以治疗更广泛的遗传疾病，包括常染色体显性遗传病、因基因产物过少或过多而引起的疾病，或其他简单的基因过度表达无法最佳挽救疾病的疾病。即使对于可以通过现有基因增强或基因沉默策略解决的疾病，通过安装突变来增加或减少靶基因表达的基因编辑疗法也可以通过一次性治疗达到相同的效果，从而提供永久治愈的可能性。更广泛地说，即使没有致病突变的个体，患某些主要疾病（如冠心病）的风险也可以通过精确修改靶基因来调节，这使得基因编辑（如果被证明足够安全有效）有朝一日可能用于降低普通人群的疾病风险。治疗性基因编辑的前景促使人们做出巨大努力将基因编辑疗法引入临床。最近的进展包括开发用于哺乳动物细胞基因编辑的强大工具，包括可编程核酸酶、碱基编辑器和引发编辑器（Anzalone 等人，2020 年；Doudna，2020 年；Newby 和 Liu，2021 年）。这些基因编辑剂具有
已更新 2022 年 1 月 1 日
造血细胞移植用于治疗急性髓性白血病 (AML) 造血细胞移植 (HCT) 或预备方案后的额外输注（一般供体和受体信息） 造血细胞移植用于治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 造血细胞移植用于治疗获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 造血细胞移植用于治疗自身免疫性疾病 造血细胞移植用于治疗乳腺癌 造血细胞移植用于治疗中枢神经系统胚胎肿瘤和室管膜瘤 造血细胞移植用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 造血细胞移植用于治疗慢性粒细胞白血病 造血细胞移植用于治疗上皮性卵巢癌用于治疗遗传病和获得性贫血的造血细胞移植 用于治疗霍奇金淋巴瘤 (HL) 的造血细胞移植 用于治疗恶性星形细胞瘤和神经胶质瘤的造血细胞移植 用于治疗成人其他实体瘤的造血细胞移植 用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 和骨髓增生性肿瘤 (MPN) 的造血细胞移植 用于治疗非霍奇金淋巴瘤的造血细胞移植 用于治疗浆细胞病，包括多发性骨髓瘤 (MM) 和 POEMS 综合征的造血细胞移植 用于治疗原发性系统性淀粉样变性的造血细胞移植 用于治疗儿童实体瘤的造血细胞移植 用于治疗华氏巨球蛋白血症的造血细胞移植在生殖细胞肿瘤治疗中的应用
针对血液系统恶性肿瘤中的 SHP2 磷酸酶
含 Src 同源性-2 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 是一种由 PTPN11 基因编码的广泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶 [3]。SHP2 是一种经过广泛研究的致癌酪氨酸磷酸酶，与各种信号转导通路相关，包括激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-1/PD-L1、mTOR 和 Hippo 通路 [4–7]。PTPN11 基因的种系突变可导致努南综合征 (NS)，这是一种以身体部位发育不全为特征的常染色体显性遗传病，以及伴有多发性雀斑的努南综合征 (NS-ML) [8,9]。此外，PTPN11 基因的体细胞获得功能 (GOF) 突变会导致多种血液系统恶性肿瘤，如幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)、急性髓系白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和多种实体癌 [7,10]。重要的是，患有基于 NS 的激活性 PTPN11 突变的婴儿可能会患上 JMML 或 JMML 样骨髓增生性疾病 (MPD) [11]。最近在横纹肌样肿瘤细胞系中进行的全基因组 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）和小分子筛选揭示了 SHP2 和受体酪氨酸激酶 (RTK) 之间存在治疗相关的依赖性 [12]。几种 SHP2 特异性抑制剂正在接受测试，以确定其作为抗癌药物的治疗潜力。在这篇综述中，我们重点关注 SHP2 的功能、其突变对各种信号通路的多样化影响以及 PTPN11 突变在血液系统恶性肿瘤治疗管理中的意义。
基于 RNA 干扰和反义寡核苷酸的转录靶向治疗：当前应用和新型分子靶点
摘要：基于 RNA 干扰 (RNAi) 和反义寡核苷酸 (ASO) 的新型靶向疗法的发展正在呈指数级增长，通过以序列依赖的方式选择性地靶向 RNA 来治疗遗传病和癌症，这给治疗带来了挑战。多种疗法正在形成，可以通过沉默 RNA 来去除缺陷蛋白质（例如，Inclisiran 靶向蛋白质 PCSK9 的 mRNA，延长杂合家族性高胆固醇血症中 LDL 受体的半衰期），通过阻止 mRNA 翻译（即，Fomivirsen 结合 UL123-RNA 并阻止 CMV-视网膜炎中翻译成 IE2 蛋白），或通过重新激活修饰的功能性蛋白质（例如，Eteplirsen 能够通过跳过杜氏肌营养不良症中的外显子 51 来恢复功能较短的肌营养不良蛋白）或功能性不强的蛋白质。在最后一种情况下，使用 ASO 可以通过调节特定前 RNA 的剪接（例如，Nusinersen 作用于通常不表达的 SMN2 mRNA 中外显子 7 的剪接；它用于脊髓性肌萎缩）或通过下调转录水平（例如，Inotersen 作用于转甲状腺素 mRNA 以降低其表达；它用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性）来改变特定蛋白质的表达，以恢复生化/生理状况并改善生活质量。在精准医疗时代，最近，一种实验性的剪接调节反义寡核苷酸 Milasen 被设计并用于治疗一名 8 岁女孩，该女孩患有一种罕见、致命、进行性的神经退行性疾病，导致其在青春期死亡。在本综述中，我们总结了迄今为止主要政府监管机构批准用于治疗遗传疾病的主要转录治疗药物以及近期针对治疗癌症的临床试验。主要讨论了它们的作用机制、化学结构、给药和生物医学性能。
遗传学中的人工智能
人工智能 (AI) 是指在设计为像人类一样思考和学习的机器人中模拟人类智能。AI 正在创造一个前所未有的世界。通过应用 AI 来完成原本需要很长时间的工作，人类有机会改善我们的星球。AI 在基因工程和基因治疗研究中具有巨大潜力。AI 是创建新假设和帮助实验技术的强大工具。从基因模型的先前数据中，它可以帮助检测遗传和基因相关疾病。AI 的发展为合理的药物发现和设计提供了极好的可能性，最终影响人类。药物开发和发现在很大程度上取决于 AI 和机器学习 (ML) 技术。遗传学也不例外，因为 ML 和 AI 预计将对人类体验的几乎每个方面产生影响。AI 极大地帮助了各种生物医学疾病的治疗，包括遗传疾病。在基础和应用基因研究中，深度学习（一种高度通用的 AI 分支，可以实现自主特征提取）正得到越来越多的利用。在这篇评论中，我们介绍了 AI 在遗传学中的广泛当前用途。人工智能在遗传学领域具有巨大的潜力，但由于缺乏对伴随而来的困难的了解，它在未来在这一领域的发展可能会受到阻碍，这些困难可能会掩盖对患者的任何潜在好处。本文探讨了人工智能在推进精准遗传病治疗方面的潜在意义，简要介绍了其在遗传临床护理中的应用，研究了遗传学中现有的许多人工智能和机器学习用途，为临床医生提供了这些技术关键方面的入门知识，并对人工智能在遗传疾病中的潜在未来应用进行了预测。
遗传学中的人工智能
人工智能 (AI) 是指在设计为像人类一样思考和学习的机器人中模拟人类智能。AI 正在创造一个前所未有的世界。通过应用 AI 来完成原本需要很长时间的工作，人类有机会改善我们的星球。AI 在基因工程和基因治疗研究中具有巨大潜力。AI 是创建新假设和帮助实验技术的强大工具。从基因模型的先前数据中，它可以帮助检测遗传和基因相关疾病。AI 的发展为合理的药物发现和设计提供了极好的可能性，最终影响人类。药物开发和发现在很大程度上取决于 AI 和机器学习 (ML) 技术。遗传学也不例外，因为 ML 和 AI 预计将对人类体验的几乎每个方面产生影响。AI 极大地帮助了各种生物医学疾病的治疗，包括遗传疾病。在基础和应用基因研究中，深度学习（一种高度通用的 AI 分支，可以实现自主特征提取）正得到越来越多的利用。在这篇评论中，我们介绍了 AI 在遗传学中的广泛当前用途。人工智能在遗传学领域具有巨大的潜力，但由于缺乏对伴随而来的困难的了解，它在未来在这一领域的发展可能会受到阻碍，这些困难可能会掩盖对患者的任何潜在好处。本文探讨了人工智能在推进精准遗传病治疗方面的潜在意义，简要介绍了其在遗传临床护理中的应用，研究了遗传学中现有的许多人工智能和机器学习用途，为临床医生提供了这些技术关键方面的入门知识，并对人工智能在遗传疾病中的潜在未来应用进行了预测。
MEN1 相关神经内分泌肿瘤 (MEN1-NEN) 的临床前药物研究
神经内分泌肿瘤 (NEN) 通常为散发性肿瘤；然而，在极少数情况下，它们可能在遗传综合征的背景下出现，例如多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN1)，这是一种常染色体显性遗传病，其特征是胰腺神经内分泌肿瘤 (pNEN) 与甲状旁腺肿瘤和垂体前叶肿瘤同时发展。散发性 pNEN 患者的治疗决策是多学科且复杂的：根据肿瘤的等级和分期，考虑各种方案（及其组合），例如手术切除（治愈性或减瘤目的）、生物药物（生长抑素类似物）、靶向治疗（mTOR 抑制剂或酪氨酸激酶 (TK)/受体抑制剂）、肽受体放射性配体治疗 (PRRT)、化疗和肝脏导向治疗。然而，治疗 MEN1 相关 NEN 患者则更具挑战性，因为这些肿瘤通常是多灶性的，同时存在异质性生物学和恶性潜能的病灶，使其对散发性肿瘤中使用的常规疗法更具抵抗力，因此预后较差。此外，使用 MEN1 相关 NEN 标准治疗方案的临床数据很少。最近的临床前研究已经确定了治疗 MEN1 相关 NEN 的潜在新靶向治疗方案，例如表观遗传调节剂、Wnt 通路靶向 β-catenin 拮抗剂、Ras 信号调节剂、Akt/mTOR 信号调节剂、新型生长抑素受体类似物、抗血管生成药物以及 MEN1 基因替代疗法。本综述旨在总结在 MEN1 综合征背景下发展的 NEN 的这些新治疗机会，重点关注胰腺 NEN，因为它们是迄今为止在 MEN1-NEN 模型中研究最多的；此外，由于最近“垂体腺瘤”的命名法转变为“垂体神经内分泌肿瘤”，因此在适当的情况下，简要描述了有关 MEN1-垂体肿瘤的相关数据。