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灭活 COVID-19 疫苗引发免疫功能正常的成人噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 - 病例报告
背景和目的：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 是一种严重的炎症过度综合征，由过度活化的巨噬细胞、细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞活性降低引起。一位 46 岁的男士来我们这里就诊，他抱怨过去 2 周间歇性发烧，伴有疲劳，口腔溃疡和皮疹，这些症状已自行缓解。这些症状是在他接种第二剂 BBIP-CorV COVID-19 疫苗后开始出现的。他的全血细胞图显示全血细胞减少。详细的传染病检查没有发现任何异常；然而，他的骨髓活检显示组织细胞活性增加，其中一些显示噬血细胞增多和发育不良。免疫组织化学图谱显示强 CD 68 阳性。进一步检查显示血清铁蛋白和空腹甘油三酯水平升高。他立即开始服用 10 mg/m 2 剂量的醋酸地塞米松，之后他的临床症状和血液参数均显着改善。这是巴基斯坦第一例记录在案的病例。结论：临床试验数据支持灭活 COVID-19 疫苗的总体安全性。我们支持大规模实施。但是，我们认为需要生成可靠的数据来证明任何不良事件，尤其是那些有严重后果的不良事件。医生应该意识到灭活 COVID-19 疫苗可能是 HLH 的可能诱因，并及时开始治疗，以获得良好的结果。与患者的相关性：HLH 的表现可能有所不同，并且可能出现在没有潜在风险因素的免疫功能正常的患者身上。当患者出现全血细胞减少症并且近期有接种 COVID-19 疫苗史时，应将 HLH 作为鉴别诊断。类固醇在 HLH 的治疗中起着重要作用，确诊和早期治疗可改善临床结果。
180科学摘要
背景：MAS是风湿病的严重并发症，在SJIA患者中最常发生。来自动物模型的数据和患者的观察研究表明，干扰素伽马（IFNY）是MAS中观察到的高炎和高胞浆血症的驱动力。目标：在SJIA中，MAS患者的Emapalumab（一种完全人类抗IFNγ单克隆抗体）的静脉内（IV）输注（IV）输注的药代动力学，功效和安全性。方法：这种持续的，飞行员，开放标签，单臂研究（NCT03311854）包括MAS患者（2016 ACR/Eular标准），在稳固或高度推定SJIA的背景下以及对高剂量IV糖皮质激素的反应不足。emapalumab以6 mg/kg（1剂）的启动，每周两次以3 mg/kg的速度继续进行4周，或者在实现完全反应后的时间更少，或者更少。cr的定义为缺乏MAS临床症状以及白细胞和血小板计数高于正常，LDH，AST和ALT <1.5 x正常，纤维蛋白原> 100 mg/dL的下限，而铁蛋白降低≥80％或至<2,000 ng/ml。结果：我们报告了招募的前9例患者（中位年龄] 11.6 [2.1-25.3]年）的初步数据（欧洲7例，美国2例）。所有患者的高剂量甲基丙糖酮失败，在这些患者中，环孢菌素A（n = 4）和阿纳基纳拉（n = 4）的先前治疗失败。用emapalumab的治疗导致IFNγ中和的快速中和，如CXCL9水平的降低（图1）以及随后的T细胞停用，如SIL-2R水平的降低所示。CR。观察到了MAS的所有临床和实验室选项的逐步改善（表1和图2）。糖皮质激素在所有患者中均逐渐变细（中位数为-92％；在第8周，范围为-45％至-98％）。emapalumab的输注，均无中性。CMV重新激活，这是一种严重的事件，可能与挽留有关，并通过抗病毒治疗解决。
Inventiva 将展示
► 50% 的患者在单独使用 lanifibranor 或与恩格列净联合治疗后，第 24 周时 HbA1c 水平降至 6.5% 以下。► 58% 的单独使用 lanifibranor 的患者和 80% 的联合治疗患者在第 24 周时 HbA1c 下降至少 1%，而安慰剂组这一比例为 0%。► 单独使用 lanifibranor 或与恩格列净联合治疗后，肝功能测试、肝纤维化标志物和心脏代谢健康标志物（包括 HOMA-IR、hsCRP、铁蛋白、血脂谱和脂联素水平）也得到改善。► 在 lanifibranor 治疗下观察到的一部分患者体重增加，而在使用 lanifibranor 与恩格列净联合治疗的患者中没有观察到。戴克斯（法国）、长岛市（美国纽约），2024 年 11 月 15 日——Inventiva（巴黎泛欧交易所和纳斯达克股票代码：IVA）是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发口服小分子疗法，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（“MASH”），也称为非酒精性脂肪性肝炎（“NASH”），以及其他具有重大未满足医疗需求的疾病，今天宣布了 LEGEND 的最终分析，第 2 阶段概念验证临床试验，评估了 lanifibranor 与恩格列净联合治疗 MASH 和 2 型糖尿病 (T2D) 患者。该数据将于 2024 年 11 月 18 日星期一作为最新海报在美国肝病研究协会 (AASLD) 肝脏会议® 上展示，该会议将于加利福尼亚州圣地亚哥举行。 Inventiva 首席医疗官 Michael Cooreman 博士表示：“我们很高兴在肝脏会议上展示我们的 LEGEND 研究结果。我们相信，lanifibranor 与 empagliflozin 联合治疗的结果不仅证实了 lanifibranor 作为单一疗法对 MASH 和 2 型糖尿病患者的益处，而且还支持针对此类患者群体进行联合治疗的治疗模式。”
数字通信技术对...
摘要简介：NASH或“非酒精性脂肪性肝炎”与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）有关。NASH和2型糖尿病的同时出现是常见的。但是，只有有限的研究集中在有或没有NASH的糖尿病患者的特征上。目标：这项系统评价总结了与糖尿病患者NASH的患病率和特征有关的流行病学证据。方法：不同的电子数据库PubMed，Scopus和Google Scholar被搜索已发表的文章。在本评论中包括在英语中发表的糖尿病患者进行的原始研究。结果：13项研究有资格纳入本综述。在糖尿病患者中，BMI增加，超重/肥胖，HBA1C增加，血清胆固醇增加以及肝酶水平升高与NASH密切相关。其他重要的特征包括年龄增长，女性，种族（白色），低HDL，使用二甲双胍，铁蛋白增加和白蛋白水平增加。纳什的患病率在12％至93.8％之间，在罗马尼亚的研究中发现最高的百分比（87.1），在印度的研究中最低（12.5）。结论：NASH的发生率随着年龄的增长而增加。性别差异作为纳什的危险因素仍然需要充分理解。这项系统评价为所有糖尿病患者提供了洞察力和强烈的迹象，以访问肝病学家并筛查脂肪肝病。目前，市场上没有NAFLD/NASH特异性药物有助于治疗疾病。如果在基线超声波上发现脂肪变性，则应进行肝活检以及时进行管理。药物的新开发和正在进行的研究对于纳什的治疗和治疗很重要，并特别注意涉及高危人群。关键字：nafld;纳什；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病；脂肪肝；肝病；系统评价。doi：https：//dx.doi.org/10.4314/ahs.v23i2.59引用为：Aldossari kk。糖尿病患者有或没有NASH的患者的流行病学和特征：系统评价。AFRI Health Sci。2023; 23（2）：509-18。 https://dx.doi.org/10.4314/ahs.v23i2.59
纳米颗粒的递送miR-21-3p通过促进铁质疗法敏感到黑色素瘤对抗PD-1免疫疗法
抽象背景虽然反编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫疗法在黑色素瘤治疗，低反应率和耐药性方面非常有效，极大地阻碍了其功效。由干扰素（IFN）-γ触发的肿瘤细胞肥大，源自肿瘤的CD8 + T细胞，极大地有助于免疫疗法的作用。然而，IFN -γ介导的铁凋亡和相关有希望的治疗策略的分子机制需要进一步澄清。microRNA（miRNA）参与了铁毒作用的执行，并且可以由多个载体系统地传递，这些载体对癌症表现出明显的治疗作用。通过RNA测序获得IFN -γ驱动的铁凋亡中的miRNA表达谱。生化测定法被用来阐明miR-21-3p在IFN-γ驱动的铁铁作用和潜在机制中的作用。miR-21-3p加载的金纳米颗粒并系统地应用以分析miR-21-3p在抗链庭移植肿瘤模型中的miR-21-3p在抗PD-1免疫疗法中的作用。首先获得了IFN -γ驱动的铁蛋白中黑色素瘤细胞的miRNA表达谱。然后，通过增强脂质过氧化的增强，上调的miR-21-3p被证明可以促进IFN-γ-介导的毛细毒性。miR-21-3p通过直接靶向硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）来增强脂质活性氧（ROS）的产生，从而提高了铁凋亡敏感性。此外，通过促进肿瘤细胞屈服促进肿瘤中的miR-21-3p肿瘤中的miR-21-3p过表达与抗PD-1抗体协同。更重要的是，构建了由miR-21-3p负载的金纳米颗粒，并且它们的全身递送增加了抗PD-1抗体在临床前小鼠模型中而没有明显副作用的抗PD-1抗体的功效。最终，发现ATF3在IFN-γ驱动的铁胞菌病中促进miR-21-3p转录。结论miR-21–3 p上调有助于IFN-γ驱动的铁铁作用，并与抗PD-1抗体协同作用。纳米颗粒的miR-21–3 p的递送是一种有前途的治疗方法，可提高免疫疗法的功效而没有明显的全身副作用。
CD22 CAR T细胞相关的血液学毒性，内皮激活以及与神经毒性的关系
ABSTRACT Background Hematologic toxicities, including coagulopathy, endothelial activation, and cytopenias, with CD19-targeted chimeric antigen receptor (CAR) T- cell therapies correlate with cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity severity, but little is known about the extended toxicity profiles of CAR T-cells targeting alternative antigens.该报告表征了CD22 CAR T细胞后观察到的血液学毒性及其与CRS和神经毒性的关系。方法我们回顾性地表征了与CRS在1期抗CD22 CAR T细胞研究中的血液学毒性相关的儿童和年轻人，患有复发/难治性CD22+血液学恶性肿瘤。其他分析包括血液学毒性与神经毒性的相关性以及探索淋巴细胞淋巴病毒细胞增多毒性毒性（HLH）对骨髓恢复和细胞质的影响。凝血病被定义为出血或异常凝血参数的证据。血液学毒性通过不良事件的常见术语标准v.4.0分级。在接受CD22 CAR T细胞的53例患者中，有43名（81.1％）患者完全缓解了CD22 CAR T细胞。十八（34.0％）患者经历了凝血病，其中16例患有轻度出血（通常是粘膜出血）的临床表现，这些表现通常是在CRS分辨率后逐渐减弱的。三个具有血栓性微血管病的表现。单细胞分析表明，与CD19表达相反，CD22不在少突胶质细胞前体细胞或神经血管细胞上，而是在成熟的少突胶质细胞上可见。患有凝血病的患者具有较高的铁蛋白峰，D-二聚体，凝血酶原时间，国际标准化比率（INR），乳酸脱氢酶（LDH），组织因子，凝血酶原片段F1+2和溶剂血管细胞粘附分子 - S-VCAM-1（S-VCAM-1）。尽管HLH样毒性和内皮激活的发生率相对较高，但总体神经毒性通常比CD19 CAR T细胞报道的严重程度不高，从而促使其他分析以探索中枢神经系统（CNS）中CD22的表达。最后，在获得的人中
141个基于PBMC的癌症疫苗，由...
抽象背景缺乏肿瘤浸润的T淋巴细胞和并发的T细胞功能障碍已被确定为胶质母细胞瘤（GBM）免疫疗法耐药性的主要因素。在肿瘤微环境（TME）中上调CXCL10是一种有希望的免疫治疗方法，它可能会增加肿瘤浸润的T细胞并增强T细胞活性，但缺乏有效的递送方法。方法中，用编码CXCL10，NRF2（抗凋亡基因）和铁蛋白重链（FTH）报告基因的重组遗类病毒（MSC）转导间充质干细胞（MSC），以提高其CXCL10分泌，TME的存活率和MRI的可及性。使用FTH-MRI引导，将这些细胞注入小鼠的原位GL261和CT2A GBM的肿瘤周围。组合疗法还针对CT2A GBMS进行了由CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植以及免疫检查点阻滞（ICB）的组合。此后，进行了体内和序列MRI，生存分析和组织学检查以评估治疗方法的功效和机制。结果CXCL10-NRF2-FTH-MSC表现出增强的T淋巴细胞募集，氧化应激耐受性和铁的积累。在体内FTH-MRI指导和监测下，CXCL10-NRF2- FTH-MSC的周围移植明显抑制了C57BL6小鼠中的原位原位GL261和CT2A肿瘤的生长，并延长了动物存活。仅凭ICB没有任何治疗影响，但与单独移植相比，CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植与ICB结合了CT2A GBM的抗癌作用增强。组织学表明，周围注射的CXCL10-NRF2-FTH-MSC在TME中存活更长，增加了CXCL10的产生，并最终通过增加CD8 + T细胞，Interferon-γ +细胞毒性毒性细胞（CTLS）（CTLS），GZMB + CTLS和cTLS redc and redc and redc and redc and thec and the cd8 + tme重塑了TME。 （Tregs），耗尽的CD8 +和耗尽的CD4 + T细胞。结论MRI引导的CXCL10和NRF2过表达的MSC可以通过振兴TME内的T淋巴细胞来显着限制GBM的生长。CXCL10-NRF2-FTH-MSC移植和ICB治疗的结合应用提供了一种潜在的有效治疗GBM方法。
铁凋亡和杯凋亡
缩写：5-FU，5-氟尿嘧啶；AA-CoA，花生四烯酸辅酶 A；ABCC1，ATP 结合盒，C 亚家族（CFTR/MRP），成员 1；ACC，无定形碳酸钙；ACLS4，酰基辅酶 A 合成酶家族 4；AdA-CoA，肾上腺酸辅酶 A；ALDH，醛脱氢酶；AML，急性髓细胞白血病；APC，抗原处理细胞；ARE，抗氧化反应元件；ART，青蒿素；BAX，BCL-2 相关 X 蛋白；BCL-2，B 细胞淋巴瘤 2；BTIC，脑肿瘤起始细胞；CBR，临床受益率；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CNSI-Fe(II)，碳纳米颗粒负载铁；CQ，氯喹；CRPC，去势抵抗性前列腺癌； CSC，癌症干细胞；CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；CuET，二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II)；DAMP，损伤相关分子模式；DFO，去铁胺；DHA，双氢青蒿素；DLAT，丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分；DMT1，二价金属转运蛋白 1；DOX，阿霉素；DRD2，多巴胺 D2 受体；DSF，双硫仑；EGFR，表皮生长因子受体；EMT，上皮-间质转化；ER，内质网；ETO，依托泊苷；FDX1，铁氧还蛋白 1；FER-1，铁抑制蛋白 1；FMN，基于框架的纳米剂；FPN1，铁转运蛋白 1；FTH1，铁蛋白重链 1； FTL1，铁蛋白轻链 1；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶 4；GSH，谷胱甘肽；GSS，谷胱甘肽合成酶；H 2 O 2，过氧化氢；HNC，头颈癌；HO-1，血红素加氧酶-1；ICD，免疫细胞死亡；ICIs，免疫检查点抑制剂；IDH1，异柠檬酸脱氢酶 1；IFN-γ，干扰素-γ；IREB2，铁反应元件结合蛋白 2；IREs，铁反应元件；IRP-2，铁调节蛋白 2；IRPs，铁调节蛋白；JAK，Janus 酪氨酸激酶；KEAP1，kelch 样 ECH 相关蛋白 1；KRAS，Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LA，硫辛酸； LC3II，微管相关蛋白 1 轻链 3α；LDH，乳酸脱氢酶；LiMOFs，锂基金属有机骨架；LIPRO-1，利普司他丁 1；LOX，脂氧合酶；LPCAT3，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3；MDA，丙二醛；MFC-Gem，载吉西他滨的碳质纳米粒子；MGMT，甲基鸟嘌呤甲基转移酶；MMNPs，磁性介孔二氧化硅纳米粒子；MMP-2，金属蛋白酶-2；MnFe 2 O 4 ，锰铁氧体；mRNAs，信使 RNA；NEPC，神经内分泌前列腺癌；NF- κ B，活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子；NFS1，半胱氨酸脱硫酶；NK，自然杀伤细胞； NOX，NADPH 氧化酶 1；NRF2，核因子红细胞 2 相关因子 2；NSCLC，非小细胞肺癌；OC1，耳蜗毛细胞；OS，总生存率；P62，隔离小体 1；PET，正电子发射断层扫描；P-GP，P-糖蛋白；PCC，持久癌细胞；PCN(Fe) MOFs，Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG；PD-L1，程序性死亡配体 1；PDAC，胰腺导管腺癌；PEG，聚乙二醇；PGE2，前列腺素 E2；PGRMC1，孕酮受体膜成分 1；PHPM，ROS 敏感聚合物；PTX，紫杉醇；PUFA，多不饱和脂肪酸；PUFA-OOH，磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物；RIPK-1/2/3，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3；ROS，活性氧；RR，反应率；siRNA，小干扰 RNA；siSLC7A11，SLC7A11 siRNA；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC40A1，溶质载体家族 40 成员 1；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；STAT1，信号转导和转录激活因子 1；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TCA，三羧酸循环；TFR，转铁蛋白受体；TME，肿瘤微环境； TMZ，替莫唑胺；TP53，细胞肿瘤抗原 p53；TRADD，肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白；TTP，进展时间；US FDA，美国食品药品管理局；UTRs，非翻译区；VDAC，电压依赖性阴离子通道；xCT，谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白；Z-VAD-FMK，羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮；γ-GCS，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址：mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。
体液先天免疫和急性期蛋白
广义的“炎症”涵盖了一系列不同的组织反应，这些反应通常由微生物识别和组织损伤引发。1,2 最近，人们认识到，从糖尿病到肥胖症等代谢异常情况会引起明显或亚临床的炎症反应。炎症反应的一般作用是增强先天抵抗力和组织修复，从而恢复体内平衡（图 1A）。炎症的全身表现包括发烧、白细胞计数改变、心血管反应、内分泌反应和代谢重新定位，同时还会导致一系列称为急性期蛋白的分子产生增加。4,5 原型急性期蛋白 C 反应蛋白最初被描述为存在于感染患者循环中的一种分子，它能够识别肺炎链球菌的 C 型多糖。 6,7 血液和其他体液中急性期蛋白水平升高（图 1B）是局部炎症或全身炎症（如脓毒症）的更复杂反应的一部分，被称为急性期反应，5 其特征是肝细胞白蛋白生成减少、铁代谢重新定位和激素变化。4,5 在慢性炎症和亚临床炎症的背景下也观察到了这些改变。在 C 反应蛋白发现近一个世纪后，急性期蛋白继续作为基本的诊断工具，应用于感染、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病和代谢异常等一系列疾病的患者。 8-10 在 2019 年冠状病毒病 (Covid-19) 大流行期间，C 反应蛋白、纤维蛋白原及其降解产物 d -二聚体和铁蛋白等急性期蛋白在日常疾病管理和预后指标中发挥了重要作用 (表 1)。在剖析其中许多分子的产生、结构和功能方面已经取得了进展，研究结果表明急性期反应的基本功能是增强抗菌素耐药性和组织修复，而许多急性期蛋白是体液先天免疫（“前抗体”）的关键组成部分。25 从这个总体角度来看，我们回顾了某些急性期蛋白的产生、结构和功能的关键方面，这些蛋白仍然是支柱诊断工具，可以更系统地整合到最近从转录组和蛋白质组学谱中出现的分子特征中。
属于其特异性抑制剂复合物中铁蛋白的结构...
摘要人类铁稳态的一种中心调节机制涉及铁蛋白（FPN），唯一的细胞铁出口剂和肽激素肝激素，它抑制了Fe 2+ trans- trans-并诱导FPN的内在化和降解。FPN/肝素轴的失调导致病理条件的不同，因此，抑制FPN介导的铁运输的药理学化合物具有很高的临床意义。 在这里，我们描述了与合成纳米型和Vamifeport（VIT-2763）的复合物中人类FPN的低温微拷贝结构，这是第一个临床阶段的口服FPN抑制剂。 vamifeport与肝素竞争FPN结合，目前正处于β-丘脑和镰状细胞病的临床发展中。 结构显示了FPN的两个不同构象，代表了转运蛋白的向外和遮挡状态。 vamifeport位点位于蛋白质的中心，在该蛋白质中，与肝素相互作用的重叠基于两个分子之间的竞争关系。 在Vamifeport的结合袋中引入点突变会降低其与FPN的亲和力，强调结构数据的相关性。 一起，我们的研究揭示了FPN的构象重排，这与运输具有潜在相关性，并且它提供了对这种独特的铁外乘转运蛋白的药理靶向的初步见解。导致病理条件的不同，因此，抑制FPN介导的铁运输的药理学化合物具有很高的临床意义。在这里，我们描述了与合成纳米型和Vamifeport（VIT-2763）的复合物中人类FPN的低温微拷贝结构，这是第一个临床阶段的口服FPN抑制剂。vamifeport与肝素竞争FPN结合，目前正处于β-丘脑和镰状细胞病的临床发展中。结构显示了FPN的两个不同构象，代表了转运蛋白的向外和遮挡状态。vamifeport位点位于蛋白质的中心，在该蛋白质中，与肝素相互作用的重叠基于两个分子之间的竞争关系。在Vamifeport的结合袋中引入点突变会降低其与FPN的亲和力，强调结构数据的相关性。一起，我们的研究揭示了FPN的构象重排，这与运输具有潜在相关性，并且它提供了对这种独特的铁外乘转运蛋白的药理靶向的初步见解。