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铂引发戊炔酰胺和 N-炔丙基键断裂用于药物活化
摘要：创造方法来控制药物在特定组织的活化同时又不伤害健康组织的能力仍然是一项重大挑战。外源性靶向特异性触发剂的施用有可能从抗体-药物偶联物 (ADC) 和笼状前药中无痕释放活性药物到肿瘤部位。我们开发了一种金属介导的键裂反应，该反应使用铂配合物 [K 2 PtCl 4 或顺铂 (CisPt)] 来活化药物。反应成功的关键是水促进的活化过程，该过程触发铂配合物的反应性。在这些条件下，戊炔酰基叔酰胺和 N-炔丙基在水体系中迅速脱笼。在细胞中，细胞毒药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和单甲基金铂 E (MMAE) 的受保护类似物被无毒量的铂盐部分激活。此外，在铂盐存在下，还对非内化 ADC 进行了脱嵌，该 ADC 采用戊炔酰基无痕连接子构建，该连接子具有三级酰胺保护的 MMAE，可在癌细胞中释放出细胞外药物。最后，在结直肠斑马鱼异种移植模型中，CisPt 介导的 5-FU 炔丙基衍生物的前药活化作用可显著缩小肿瘤大小。总体而言，我们的结果揭示了一种新的基于金属的可裂解反应，将铂配合物的应用范围扩展到催化和癌症治疗之外。
铂引发戊炔酰胺和 N-炔丙基键断裂以实现药物活化
摘要：创造在特定组织中控制药物活化同时不损害健康组织的方法的能力仍然是一项重大挑战。施用外源性靶向特异性触发剂有可能从抗体-药物偶联物 (ADC) 和笼状前药中无痕释放活性药物到肿瘤部位。我们开发了一种金属介导的键裂反应，该反应使用铂配合物 [K 2 PtCl 4 或顺铂 (CisPt)] 来活化药物。反应成功的关键是水促进的活化过程，该过程触发铂配合物的反应性。在这些条件下，戊炔基叔酰胺和 N-炔丙基在水体系中迅速脱笼。在细胞中，细胞毒药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和单甲基金铂 E (MMAE) 的受保护类似物被无毒量的铂盐部分激活。此外，在铂盐存在下，还对非内化 ADC 进行了脱嵌，该 ADC 用戊炔酰基无痕连接体构建，该连接体具有三级酰胺保护的 MMAE，以便在癌细胞中释放细胞外药物。最后，在结直肠斑马鱼异种移植模型中，CisPt 介导的 5-FU 炔丙基衍生物的前药活化作用可显著缩小肿瘤大小。总体而言，我们的结果揭示了一种新的基于金属的可裂解反应，将铂配合物的应用范围扩展到催化和癌症治疗之外。■ 简介
miR-92a-3p调节顺铂诱导的癌细胞死亡
非小细胞肺癌的特征是预后的特征很大程度上是由于诊断和顽强的耐药性。因此，鉴定癌细胞对现有治疗的敏感性的新分子决定因素对于制定新有效的组合治疗策略尤为重要。microRNA（miRNA）是一类小型非编码RNA，已被确定为各种细胞过程的主调节剂，这些过程在肿瘤起始，进展和转移中起关键作用。这以及它们在许多不同的癌症中的广泛放松管制，引发了对miRNA作为癌症管理的新型治疗靶标的热情，尤其是在具有Kras突变的耐火癌患者中。在这项研究中，我们进行了功能丧失筛查方法，以鉴定miRNA，其沉默促进了肺腺癌（LUAD）细胞对顺铂的敏感性。我们的结果特别表明，针对MiR-92A-3P的反义寡核苷酸是致癌的miR-17〜92簇的成员，导致KRAS突变的LUAD细胞对顺铂的敏感性最大增加。另外，我们证明了这种miRNA细节调节了具有不同遗传改变的各种肿瘤细胞系的凋亡阈值和增殖能力。总体而言，这些数据表明，针对miR-92a-3p的靶向可能是克服实体瘤治疗耐药性的有效策略。
晚期胃癌及胃肠道疾病的全身治疗...
• 与单药治疗相比，氟嘧啶-奥沙利铂-紫杉烷三联疗法具有更高的疗效，因此可与选定的患者讨论将此三联方案作为双联方案的替代方案。 • 在选择适当的治疗方法时，肿瘤内科医生应根据首选方案的不同毒性、患者特征和患者偏好进行个体化治疗。 建议 1b 对于未过度表达人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的转移性胃癌或 GEJ 癌患者，肿瘤内科医生不应在一线化疗方案之外开出生物制剂 建议 1 的关键证据 来自大型网络荟萃分析的证据表明，在一线环境中为患者开出氟嘧啶双联方案时，生存率有所提高 [1]。在比较氟嘧啶双联时，网络荟萃分析报告称，与氟嘧啶-顺铂相比，氟嘧啶-奥沙利铂和氟嘧啶-伊立替康双联的总体生存率有所提高 [1]。此外，网络荟萃分析中的成对比较表明，与氟嘧啶-奥沙利铂和氟嘧啶-伊立替康双联方案相比，氟嘧啶-顺铂的毒性增加[1]。第二项荟萃分析比较了以奥沙利铂为基础的方案和以顺铂为基础的方案，报告称两组总体生存率无差异[2]。在这项荟萃分析中，以奥沙利铂为基础的双联和三联方案包括奥沙利铂与 S-1、多西他赛、表柔比星、卡培他滨和氟嘧啶配对，而顺铂作为单一疗法给药或以双联和三联方案与 S-1、表柔比星、卡培他滨和氟嘧啶配对[2]，因此这项荟萃分析没有反映出明确的比较
爱丁堡研究探索者
摘要：用化疗药物治疗儿童癌症可能导致成年后不孕。新一代药物被开发出来以替代母体药物，具有毒性副作用较小的潜在优势。对于铂类烷化剂，与母体化合物顺铂相比，据报道新一代药物卡铂在某些方面毒性降低，尽管其给药剂量比顺铂高 5-15 倍。卡铂对生殖系统的毒性是否也低于顺铂尚不清楚。我们在这里比较了顺铂和卡铂对雌性和雄性小鼠青春期前生殖腺的生殖腺毒性影响。体外培养的 CD1 小鼠卵巢或睾丸碎片在培养第 2 天暴露于顺铂或卡铂 24 小时，并在第 6 天进行分析。确定了卵巢（0.5、1 和 5 μg/ml 顺铂和 1、5 和 10 μg/ml 卡铂）和睾丸（0.01、0.05 和 0.1 μg/ml 顺铂和 0.1、0.5 和 1 μg/ml 卡铂）对每种药物的剂量反应。对于卵巢，1 μg/ml 顺铂（73% 不健康，P = 0.001）和 5 μg/ml 卡铂（84% 不健康，P = 0.001）导致卵泡不健康，同时卵泡数量减少（P = 0.001）。对于睾丸，增殖生殖细胞群显著减少，0.05 μg/ml 顺铂（减少 73%，P = 0.001）和 0.5 μg/ml 卡铂（减少 75%，P = 0.001），而对塞托利细胞群没有显著影响。总体而言，这项体外动物模型研究的结果表明，在患者等效浓度下，卡铂的生殖腺毒性不低于顺铂。
吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期或转移性胰腺癌的疗效和安全性：系统评价和荟萃分析
自 1997 年以来，单药吉西他滨 (Gem) 一直是晚期胰腺癌的标准一线治疗方案，与 5-氟尿嘧啶单药治疗相比具有显著的生存获益和安全性（6）。随后，各种 Gem 组合与不同的化疗方案，包括紫杉醇、卡培他滨 (Cap) 和铂类，已被用于治疗晚期胰腺癌患者（7,8）。MPACT 研究表明，联合化疗方案 Gem/nab-paclitaxel 比 Gem 有更高的反应率和更长的中位总生存期 (OS)（3）。另一项随机对照临床试验报告，与单独使用 Gem 相比，Gem 联合奥沙利铂可提高客观反应率 (ORR) 和无进展生存期 (PFS)（9）。然而，在一项东部肿瘤协作组试验中，Gem 联合奥沙利铂未能改善晚期胰腺癌患者的 OS（10）。联合化疗方案也已成为晚期胰腺癌的治疗策略。2011 年，Conroy 发表了一项探索晚期或转移性胰腺癌化疗的基石研究（2）。与 Gem 单药治疗相比，FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康的组合）治疗与 OS 显著改善相关（2）。由于毒性较大，因此对于体能状态良好的患者采用 FOLFIRINOX（11,12）。此外，尽管与基于 Gem 的联合化疗相比，FOLFIRINOX 与中位 OS 略长相关，但差异并不具有统计学意义（13）。
顺铂引发的生物正交酰胺降解...
本杰明·J·斯坦顿、1 布鲁诺·L·奥利维拉、1 约翰·孔德、2 玛格达·内格拉奥、3 米格尔·戈迪尼奥·费雷拉、3.4 丽塔·菲奥尔 3 和贡卡洛·J·L·贝尔纳德斯 1.2 *
小分子 STAT3 抑制剂 LLL12 可增强顺铂
摘要。卵巢癌是美国女性最致命的癌症类型之一。铂类药物顺铂和/或紫杉醇仍然是卵巢癌的一线化疗药物，但化疗耐药性严重限制了治疗成功率。如前所述，持续的 STAT3 信号传导与对顺铂和紫杉醇的耐药性有关。为了研究 STAT3 小分子抑制剂 LLL12 是否可以增强顺铂和紫杉醇对卵巢癌细胞的治疗效果，用 LLL12、顺铂和紫杉醇单独或联合处理 A2780、SKOV3、CAOV-3 和 OVCAR5 细胞，然后评估细胞活力、细胞迁移、细胞生长和蛋白质表达水平。结果发现，对于所有四种人类卵巢癌细胞系，STAT3 磷酸化都被 LLL12 显着抑制。 LLL12 与紫杉醇联合治疗或 LLL12 与顺铂联合治疗对细胞活力、细胞迁移和细胞生长的抑制作用显著高于单一疗法。此外，LLL12 与顺铂联合治疗或三种药物联合治疗对细胞活力和细胞迁移的抑制作用也高于卵巢癌的标准治疗方法顺铂和紫杉醇联合治疗。本结果表明，STAT3 小分子抑制剂 LLL12 是人卵巢癌细胞中 STAT3 磷酸化、细胞活力和迁移的强效抑制剂。对于表现出持续性 STAT3 信号传导的卵巢癌患者，LLL12 与顺铂或紫杉醇联合治疗可能是一种可行的治疗方法。
协议代码lygdpr肿瘤组淋巴瘤...
•考虑到吉西他滨和顺铂或卡铂的剂量降低至70岁以上的患者¶¶吉西他滨在peisplatin期间可以给出吉西他滨的剂量，而顺铂则可以使用cisplatin，而不是顺铂。参见剂量修饰下的肾功能障碍。注意：除了减少GFR以外的原因，医生可以将卡铂替代顺铂替代（例如，对顺铂的耳毒性的担忧）是可以接受的。*以50 mg/h的速度开始（首剂量）初始输注，1小时后，每30分钟增加50 mg/h，直到达到400 mg/h的速率。对于所有随后的治疗方法，在30分钟内注入50 mL（或100 mL）的剂量，然后在1小时内注入剩余的200 mL（或400毫升）（4/5）（4/5）（总输液时间= 1小时30分钟）。过敏反应的发展可能需要较慢的输注率。请参阅下面的超敏反应。**细胞因子释放综合征的风险很低，但是当周围血液淋巴细胞计数大于30至50 x 10 9 /L时增加。虽然不需要基于淋巴细胞计数扣留利妥昔单抗，但临床医生可能希望预先对肿瘤负担高的药物治疗前用类固醇施加的患者进行利妥昔单抗输液，或从第一个治疗周期中忽略利妥昔单抗。†患者必须通过IV输注（使用IV配方）接受初次剂量，因为第一次输注的反应风险最高。IV给药可以通过减慢或停止输注来更好地管理反应。 IV也应给先前6个月前接受治疗的患者。IV给药可以通过减慢或停止输注来更好地管理反应。IV也应给先前6个月前接受治疗的患者。IV也应给先前6个月前接受治疗的患者。