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生物医学高级研究与发展局办公室
AOI #27：阻止二次传播 [S3] 阻断呼吸道病毒传播的药物医疗对策 呼吸道病毒病原体的人际传播会导致疫情/大流行、病毒进化以及出现抵抗治疗和逃避免疫的新菌株。阻断呼吸道疾病传播周期是公共卫生工作的重要组成部分，但目前的策略完全是非药物性质的（例如，戴口罩、保持社交距离、隔离）。目前的医疗对策（MCM；即疫苗和治疗）旨在预防严重的呼吸道疾病，但它们对病毒脱落/人际传播的影响各不相同。为此，阻止二次传播 (S3) 计划的总体目标是开发阻断呼吸道病毒病原体人际传播的新型 MCM。对于该计划，“传播阻断剂”可以：
简历教授Josef Penninger博士
Josef Penninger操纵小鼠基因，并研究这些突变对生物体发展和疾病出现的影响。主要重点是心脏和肺部疾病，癌症和骨骼疾病。他发现了负责骨变性的RANKL蛋白（骨质疏松症）。在健康的骨骼中，建立骨骼的细胞与细胞分解的细胞之间存在平衡。RANKL将血干细胞转化为吞噬细胞。 基于此，开发了一种阻断RANKL蛋白的药物，从而缓解了骨质疏松症。RANKL将血干细胞转化为吞噬细胞。基于此，开发了一种阻断RANKL蛋白的药物，从而缓解了骨质疏松症。基于此，开发了一种阻断RANKL蛋白的药物，从而缓解了骨质疏松症。
胶质瘤的免疫检查点靶向治疗
胶质瘤是中枢神经系统最恶性的原发性肿瘤，其特点是总体生存率极低。最近，使用免疫检查点阻断疗法治疗癌症的突破引起了广泛关注。然而，尽管免疫检查点阻断疗法代表了最有前途的癌症治疗方法（免疫疗法），但由于胶质瘤的“冷表型”以及多种引起内在和获得性耐药性的因素，免疫检查点阻断疗法在胶质瘤患者中的临床应用仍然具有挑战性。因此，全面了解肿瘤微环境和大脑的独特免疫状态对于胶质瘤免疫疗法的应用至关重要。更灵敏的生物标志物用于监测免疫反应以及结合多种免疫治疗策略，可能会加速临床进展并为胶质瘤患者开发有效且安全的治疗方法。
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T 细胞是我们免疫系统的重要组成部分，它会产生一种叫做检查点的蛋白质，这种蛋白质有助于“控制”免疫系统，避免其过度攻击。然而，检查点也可以阻止 T 细胞识别和杀死癌细胞。当这些检查点被某些药物（称为检查点抑制剂）阻断时，T 细胞可以更好地发挥作用并攻击癌细胞。主要的检查点抑制剂类型包括针对和阻断 PD-1/PD-L1 的抑制剂。
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。
结合酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和MTORC1/2抑制剂Sapanisertib阻断ERK途径活性并抑制肾细胞癌的肿瘤生长。
结合酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib和MTORC1/2抑制剂Sapanisertib阻断ERK途径的活性并抑制肾细胞癌中的肿瘤生长1,2，Siqi Chen 1,2，Siqi Chen 1,2，Siiaolu Yang Yang sato 1，Kazuhito 1，2 , Michael C. Wendl 1,2,4,5 , Tina M. Primeau 1 , Yanyan Zhao 1 , Alanna Gould 1 , Hua Sun 1,2 , Jacqueline L. Mudd 1 , Jeremy Hoog 1 , R. Jay Mashl 1,2 , Matthew A. Wyczalkowski 1,2 , Chia-Kuei Mo 1,2 , Ruiyang Liu 1,2 , John M. Herndon 6,7 , Sherri R. Davies 1，Di Liu 1，Xi ding 1，Yvonne A. Evrard 8，Bryan E. Welm 9，David Lum 9，Mei Yee Koh 9，Alana L. Welm 9，Jeffrey H. Chuang 10，Jeffrey H. Chuang 10，Jeffrey A.Moscow 11 1，Ryan C. Fields 4，Kian-Huat Lim 1,4，Cynthia X. Ma 1,4，Hui Zhang 3，Li ding 1,2,4,6和Feng Chen 1,4
载姜黄素的 30 纳米以下靶向治疗性脂质纳米粒子可协同阻断鼻咽癌的生长和转移
摘要 全身化疗仍是晚期鼻咽癌 (NPC) 的主要治疗方法，但由于耐药性和全身毒性，过去十年中治疗效果有限。姜黄素 (Cur) 是一种有效的化疗替代品，因为它在 NPC 治疗中表现出了显著的治疗潜力。然而，缺乏组织特异性和在实体瘤中渗透性差是有效治疗的主要障碍。因此，在本研究中，构建了一种自组装的亚30纳米治疗性脂质纳米粒子，负载 Cur，命名为 Cur@α-NTP-LN，特异性靶向清道夫受体B类成员1 (SR-B1) 并增强其对体内 NPC 的治疗效果。我们的结果表明，Cur@α-NTP-LNs 在 NPC 细胞特异性靶向性、抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡方面有效且优于游离 Cur。体内和体外光学成像显示，Cur@α-NTP-LNs具有较高的靶向性，可在鼻咽癌异种移植瘤中特异性地聚集并全身给药后将Cur递送至肿瘤中心。此外，Cur@α-NTP-LNs对鼻咽癌皮下肿瘤的生长表现出明显的抑制作用，与Cur和α-NTP-LNs治疗组相比，抑制率分别超过71％和47％。此外，在鼻咽癌肺转移模型中，Cur@α-NTP-LNs几乎阻断了鼻咽癌的转移，并显著提高了生存率。因此，亚30纳米Cur@α-NTP-LNs提高了Cur的溶解度，并表现出将Cur靶向递送到鼻咽癌实体肿瘤中心的能力，对鼻咽癌肿瘤的生长及其转移发挥高效的协同抑制作用。关键词：鼻咽癌 靶向治疗 姜黄素 肽 脂质纳米粒子
不同的学习异常与不同内容的妄想类信念相关
预测误差理论对妄想症的解释已经取得了成功。然而，它对不同内容的妄想症的解释却一直不足。被害妄想症和偏执狂是常见的毫无根据的信念，即他人对我们怀有恶意。其他妄想症包括相信自己的思想或行为受到外部控制，或相信世界上的事件具有特定的个人意义。我们比较了两种不同的认知任务中的学习情况，即概率逆转学习和卡明阻断，它们分别与偏执和非偏执的妄想类信念有关。我们发现，单独的临床高风险状态不会导致概率逆转学习任务中的不同行为结果，但个体的偏执程度与过度的转换行为有关。在卡明阻断任务中，偏执者对被阻断的线索学习不当。然而，他们对控制线索的学习也有所减少，这表明他们存在更普遍的学习障碍。非偏执妄想类信念信念（但不是偏执狂）与被阻断线索的异常学习有关，但与控制线索的学习有关，这表明与线索组合相关的学习存在特定障碍。我们分别将任务特定的计算模型与行为数据相匹配，以探索潜在参数在个体之间如何在任务之间变化以及它们如何解释症状特定的影响。我们发现偏执狂与概率逆转学习任务和阻断任务中的低学习率有关。非偏执妄想类信念信念与控制同时呈现线索时线索更新的相似程度和方向的参数有关。这些结果表明，偏执狂和其他妄想类信念涉及学习和信念更新的可分离缺陷，鉴于偏执狂的跨诊断状态，这可能在预测精神病方面具有不同的效用。
印鼠客蚤唾液腺中的 FS48 通过阻断电压门控 K + 通道对 NCI-H460 细胞产生体外抗癌作用
电压门控钾通道在多种癌细胞（包括肺癌细胞）的细胞过程中发挥作用。我们前期鉴定并报道了一种来自印鼠客蚤唾液蛋白FS48，在HEK 293T细胞中检测时，其对K v 1.1-1.3通道表现出抑制活性。但FS48是否对表达K v 通道的癌细胞有抑制作用尚不清楚。本研究旨在通过膜片钳、MTT、划痕愈合、transwell、明胶酶谱、qRT-PCR和WB检测方法揭示FS48对K v 通道和NCI-H460人肺癌细胞的影响。结果表明，FS48虽然不能抑制NCI-H460细胞的增殖，但能以剂量依赖性方式有效抑制K v 电流、迁移和侵袭。此外，发现K v 1.1和K v 1.3 mRNA和蛋白质的表达显著降低。最后，FS48降低了MMP-9的mRNA水平，同时增加了TIMP-1的mRNA水平。本研究首次揭示了吸血节肢动物唾液衍生蛋白可以通过K v 通道抑制肿瘤细胞的生理活动。此外，FS48可以作为针对表达K v 通道的肿瘤细胞的靶向化合物。