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Phialophora verrucosa 的天冬氨酸肽酶作为 HIV 肽酶抑制剂的靶点：阻断其酶活性并干扰真菌生长
摘要 疣状瓶霉菌可引起多种人类真菌疾病，主要是极难治疗的着色芽生菌病。多项研究表明，人类免疫缺陷病毒肽酶抑制剂 (HIV-PI) 是抗真菌疗法的有吸引力的候选药物。这项工作重点研究了 HIV-PI 对疣状瓶霉菌分泌的肽酶活性的作用及其对真菌增殖和巨噬细胞相互作用的影响。我们从疣状瓶霉菌中检测到了一种能够裂解白蛋白的肽酶活性，对胃酶抑素 A 和 HIV-PI（尤其是洛匹那韦、利托那韦和安普那韦）敏感，首次表明这种真菌分泌天冬氨酸型肽酶。此外，洛匹那韦、利托那韦和奈非那韦抑制了真菌的生长，导致超微结构发生显著改变。洛匹那韦和利托那韦还影响分生孢子-巨噬细胞粘附和巨噬细胞杀灭。有趣的是，利托那韦与伊曲康唑或酮康唑联合使用可抑制疣状假单胞菌的生长。总之，我们的研究结果支持 HIV-PI 的抗真菌作用及其作为真菌感染的潜在替代疗法的相关性。
CRISPR-Cas 基因组编辑工具：具有潜在阻断作用的癌症治疗窄道
包括各种类型的核酸酶，例如 Cas9、Cas1、Cas3、Cas4 和 Cas12a (8-19)。有趣的是，最近的一项发现报告了一种新型基因编辑酶 CasX，据称它比 Cas9 更有效、更高效 (15)。编码的核酸酶 Cas9 与 trcrRNA 和 crRNA 形成复杂的结构，并寻找与 CRISPR 阵列位点中存在的间隔序列匹配的 DNA 序列。II 型系统被认为是三种 CRISPR 系统中最重要的系统，对基因组编辑技术贡献巨大 (20-22,24-26)。最近，有报道称 CRISPR 系统存在脱靶活性问题。为了消除这些问题，人们试图借助基因组学和生物信息学工具来修改 CRISPR 系统 (8-19)。有趣的是，据报道，使用 CRISPR 编辑工具可以生成可编程的 3D 核组织，从而实现特定的基因表达集 (28)。
阻断 SHP2 与 PD-1 之间的相互作用为开发 PD-1 抑制剂带来了新机遇
目前的免疫肿瘤学临床缺乏小分子 PD-1 抑制剂。目前批准用于临床的 PD-1/PD-L 1 抗体抑制剂可阻断 PD-L 1 和 PD-1 之间的相互作用，从而增强 CD 8 + 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的细胞毒性。是否可以针对 PD-1 信号通路上的其他步骤还有待确定。在这里，我们报告亚甲蓝 (MB)，一种 FDA 批准用于治疗高铁血红蛋白血症的化学药品，可有效抑制 PD-1 信号传导。MB 增强了 PD-1 抑制的 CTL 的细胞毒性、活化、细胞增殖和细胞因子分泌活性。从机制上讲，MB 阻断了人类 PD-1 的 Y 248 磷酸化免疫受体酪氨酸转换基序 (ITSM) 与 SHP 2 之间的相互作用。 MB 使激活的 CTL 能够缩小转基因小鼠模型中表达 PD-L 1 的肿瘤异体移植和原发性肺癌。MB 还能有效抵消从健康供体外周血中分离的人类 T 细胞上的 PD-1 信号传导。因此，我们确定了一种 FDA 批准的能够有效抑制 PD-1 功能的化学物质。同样重要的是，我们的工作为开发针对 PD-1 信号传导轴的抑制剂的新策略提供了启示。
非小细胞肺癌检查点阻断免疫治疗期间通过个性化循环肿瘤 DNA 测序追踪新抗原
免疫检查点阻断 (ICB) 能够增强肿瘤特异性 T 细胞的细胞毒性，从而显著改善晚期实体瘤患者的临床结果。 [1] 尽管取得了这一重大进展，但相当一部分患者由于药物耐药性、[2] 免疫相关不良事件 [3] 或疾病过度进展，对 ICB 并未表现出有意义的反应。 [4] 有效准确地监测肿瘤负荷的变化对于预测反应性、做出治疗决策和了解治疗期间肿瘤新抗原谱的动态演变至关重要。 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 水平是肿瘤负荷的替代指标，可用于估计接受抗肿瘤治疗的患者的临床反应。 [5–8] 在纵向评估中，ctDNA 的基线浓度和早期突变动态与放射学和生存期相关
对 PD-L1/PD-1 阻断免疫疗法的耐药性。肿瘤内在现象还是肿瘤外在现象？
针对免疫检查点（如程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 及其配体程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1)）的癌症免疫疗法正在彻底改变癌症治疗并改变肿瘤医学实践。然而，尽管这类免疫疗法最近取得了所有成功，但大多数患者仍然具有耐药性，并且表现出内在耐药性或获得性耐药性。无论如何，这是一个主要的临床问题，也是肿瘤学中最重大的挑战之一。因此，识别生物标志物以预测临床反应或根据反应概率对患者进行分层已成为临床的必要条件。然而，导致 PD-L1/PD-1 阻断耐药性的机制仍然不太清楚。更深入地了解癌症免疫疗法耐药性的基本机制将为进一步开发旨在克服耐药性和治疗失败的新策略提供见解。在这里，我们讨论了一些对 PD-L1/PD-1 免疫检查点阻断产生耐药性的主要分子机制，并争论肿瘤内在因素或外在因素是否构成反应和耐药性的主要决定因素。
PRKDC：检查点阻断免疫疗法的新生物标志物和药物靶点
摘要背景免疫检查点阻断可有效治疗各种恶性肿瘤。识别预测性生物标志物以协助患者选择免疫疗法已成为临床和研究环境中的优先事项。方法通过下一代测序识别对免疫疗法有反应的患者的突变。使用来自 Cancer Genome Atlas 的数据集分析了蛋白激酶、DNA 活化催化多肽 (PRKDC) 突变、突变负荷和微卫星不稳定性 (MSI) 之间的关系。通过进行体外研究和使用 34 名胃癌患者的组织样本验证了这些关系。CT26 动物模型用于评估 PRKDC 作为预测生物标志物的作用和 DNA-PK 抑制剂的疗效。结果从已发表的文献中，我们发现在肿瘤携带 PRKDC 突变的患者中，分别有 75%、53.8% 和 50% 的肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌患者对免疫疗法有反应。这些突变大多是截短的，位于功能域或不稳定的PRKDC蛋白结构中。进一步分析表明，PRKDC突变与宫颈癌、结肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺腺癌、胃腺癌和子宫内膜癌中的高突变负荷显着相关。携带PRKDC突变的胃癌或结肠癌患者也与MSI-high状态高度相关。最后，我们发现敲除PRKDC或DNA-PK抑制剂（PRKDC编码DNA依赖性蛋白激酶的催化亚基）增强了抗程序性细胞死亡蛋白1途径单克隆抗体在CT26动物模型中的疗效。结论PRKDC不仅是一个预测生物标志物，也是免疫检查点抑制剂的药物靶点。
肾病专家应该关注 COVID-19 吗？原因是什么？关注程度如何？血管紧张素阻断的新僵局
2003 年和 2012 年，中国首次发现了中东呼吸综合征（MERS）[1]。从 2019 年 12 月开始，中国中部湖北省省会武汉市报告了一系列不明原因的肺炎病例。2020 年 1 月，通过对病毒 RNA 基因组进行高通量测序，确定了引起这起双侧间质性肺炎的病原体。世界卫生组织（WHO）将这种新病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-COV-2），它属于 β 冠状病毒簇，该簇还包括引起 SARS 和 MERS 的病毒[2]。随之而来的 SARS-CoV-2 相关疾病被定义为冠状病毒病 2019（COVID-19）。根据最早可得的数据，2020 年 1 月 1 日之前确诊的 COVID-19 患者大多与武汉海鲜批发市场有关 [3]。早期潜伏期为 5.2 天，疫情规模每 7.4 天翻一番 [3]，因此人际传播率很高。人际传播途径包括飞沫吸入传播、咳嗽和打喷嚏直接传播以及接触传播，包括口腔、鼻腔和眼黏膜接触。许多最常见的症状与常见的季节性流感和感冒相似，世卫组织已确定
PD-1/PD-L1阻断肿瘤精准治疗的进展与挑战
免疫检查点抑制剂通过作用于T细胞上的抑制性受体来恢复其抗肿瘤能力，在治疗多种癌症方面表现出显著的疗效。然而，由于肿瘤异质性等诸多尚未发现的原因，程序性死亡受体1和程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）阻断剂的客观缓解率仅为20%～30%，在实体瘤中的缓解率较低，且出现不同程度的副作用。影响PD-1/PD-L1阻断剂疗效的未知因素仍较多，准确筛选对治疗有缓解的肿瘤患者，提高缓解率和疗效是肿瘤精准治疗的巨大挑战。本文试图总结PD-1/PD-L1阻断剂疗效预测和联合应用的最新进展，并简要讨论与PD-1/PD-L1阻断剂联合用于改善精准免疫治疗实施的方法和评价。
表观遗传 EGFR 基因抑制使结肠神经内分泌癌对 BRAFV600E 阻断治疗敏感 AC
摘要 ◥ 目的：由于对低分化神经内分泌癌特征性分子改变的了解有限，限制了针对驱动突变的靶向药物的临床开发。在此，我们旨在确定结肠神经内分泌癌 (co-NEC) 中的新分子靶点并证明匹配药物的有效性。实验设计：我们对 co-NEC 进行了多组学分析，以确定可用作有效药物靶点的遗传或表观遗传改变。我们将 co-NEC 样本与结直肠癌 (CRC) 进行了比较，以确定神经内分泌特异性特征。使用 BRAFV600E 阻断药物治疗患有 co-NEC 和患者来源的异种移植的患者以证明敏感性。结果：co-NEC 和 CRC 的突变库相似，尽管 co-NEC 特别富含
神经炎症胆碱能阻断的个性化遗传学
摘要 乙酰胆碱信号传导对于认知功能至关重要，可抑制炎症。为了维持体内平衡，胆碱能信号传导受到蛋白质和非编码微小 RNA（“CholinomiR”）的多层次和双向调节。CholinomiR 通过靶向主要胆碱能转录物（包括乙酰胆碱水解酶乙酰胆碱酯酶 (AChE)）来协调胆碱能信号的认知和炎症方面。值得注意的是，AChE 抑制剂是目前唯一获准治疗阿尔茨海默病患者的药物。由于胆碱能信号传导可抑制阿尔茨海默病固有的神经炎症，因此改变 AChE 特性及其对抑制剂和/或 CholinomiR 调节的敏感性的基因组变化可能会影响炎症小体成分（如 NLRP3）的水平和特性。这就需要基于基因组的医学方法，该方法基于参与胆碱能信号传导的基因中编码和非编码单核苷酸多态性 (SNP) 的基因分型。