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标题 亚铁可激活药物偶联物在 KRAS 驱动的肿瘤中实现了有效的 MAPK 阻断
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
定向进化驱动的结构可塑性增加是结合补体凝集素途径阻断 MASP 抑制剂肽的先决条件
摘要：MASP-1 和 MASP-2 是补体凝集素途径的关键激活蛋白酶。第一种特异性甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 (MASP) 抑制剂已通过噬菌体展示从 14 个氨基酸向日葵胰蛋白酶抑制剂 (SFTI) 肽开发出来，产生了基于 SFTI 的 MASP 抑制剂 SFMI。在这里，我们展示了我们分析的 MASP-1/SFMI1 复合物的晶体结构，并将其与其他现有的 MASP-1/2 结构进行了比较。刚性骨架结构长期以来一直被认为是蛋白酶肽抑制剂的结构先决条件。我们发现围绕 P2 Thr 残基组织的疏水簇对于野生型 SFTI 的结构稳定性至关重要。我们还发现，相同的 P2 Thr 可阻止刚性 SFTI 样肽与两种 MASP 的底物结合裂隙结合，因为裂隙被大型守门酶环部分阻断。定向进化通过将 P2 Thr 替换为 Ser 消除了这一障碍，为 SFMI 提供了高度的结构可塑性，这对 MASP 抑制至关重要。为了更深入地了解基于 SFMI 的 MASP-2 抑制的结构标准，我们系统地修改了 MASP-2 特异性 SFMI2，方法是封端其两个末端并用不同长度的硫醚接头替换其二硫键。通过这样做，我们还旨在生成一种多功能支架，该支架可抵抗还原环境并在含有外肽酶的生物环境中具有更高的稳定性。我们发现，抗还原的二硫键取代的 L-2,3-二氨基丙酸 (Dap) 变体具有接近天然的效力。由于 MASP-2 与 COVID-19 患者危及生命的血栓形成有关，我们的合成、选择性 MASP-2 抑制剂可能成为相关的冠状病毒候选药物。■ 简介
表观遗传 EGFR 基因抑制使结肠神经内分泌癌对 BRAFV600E 阻断治疗敏感 AC
摘要 ◥ 目的：由于对低分化神经内分泌癌特征性分子改变的了解有限，限制了针对驱动突变的靶向药物的临床开发。在此，我们旨在确定结肠神经内分泌癌 (co-NEC) 中的新分子靶点并证明匹配药物的有效性。实验设计：我们对 co-NEC 进行了多组学分析，以确定可用作有效药物靶点的遗传或表观遗传改变。我们将 co-NEC 样本与结直肠癌 (CRC) 进行了比较，以确定神经内分泌特异性特征。使用 BRAFV600E 阻断药物治疗患有 co-NEC 和患者来源的异种移植的患者以证明敏感性。结果：co-NEC 和 CRC 的突变库相似，尽管 co-NEC 特别富含
超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展*
免疫检查点分子阻断剂 （ immune checkpoint blockade ， ICB ） 是肿瘤免疫治疗的有效策略之一 ， 其中靶向程序 性死亡受体 -1 （ programmed death receptor-1 ， PD-1 ） / 程 序性死亡配体 -1 （ programmed death-ligand 1 ， PD-L1 ） 的单克隆抗体主要在 TME 中发挥调节免疫细胞功能 的作用。 CD8 + T 细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的 免疫效应细胞群 ， 其浸润到 TME 的密度是影响免疫 检查点阻断治疗结果的预测指标 [ 18 ] 。研究表明 ， PD- 1/PD-L1 检查点抑制剂与化疗药物联合使用是治疗晚 期非小细胞肺癌的有效方法 ， 然而其在肝癌 、 前列腺 癌等实体肿瘤中效果并不理想 [ 19 ] 。为了增强 PD-L1 抗体免疫治疗疗效 ， Li 等 [ 20 ] 开发了一种偶联抗 PD- L1 单克隆抗体和负载多西紫杉醇 （ docetaxel ， DTX ） 多 功能微泡系统 ， 联合超声空化效应增加肿瘤细胞的凋 亡率和 G2-M 阻滞率 ， 还可以通过促进 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞的增殖 、 降低细胞因子 VEGF 和 TGF-β 的水平来增强抗肿瘤作用。为了提高 PD-L1 抗体在 肝癌中的治疗效果 ， Liu 等 [ 21 ] 设计了一种携带 PD-L1 抗体和二氢卟吩 e6 （ chlorin e6 ， Ce6 ） 的靶向纳米药物 递送系统 ， 该类靶向纳泡可通过 PD-L1 抗体主动靶向 作用 ， 促进 Ce6 在肿瘤部位的聚集与释放 ， 并通过超 声介导 Ce6 声敏效应促进肿瘤细胞凋亡 、 诱导肿瘤细 胞发生免疫原性死亡 ， 同时通过 PD-L1 抗体对 PD- 1/PD-L1 信号通路的阻断促进 CD8 + T 在肿瘤组织中 浸润 ， 两者协同发挥抗肿瘤免疫反应。为了增强肿瘤 内部免疫细胞渗透 ， Wang 等 [ 22 ] 提出一种将 PD-L1 靶 向的 IL-15 mRNA 纳米疗法和 UTMD 结合的治疗策 略 ， 通过声孔效应特异性地将 IL-15mRNA 转染到肿 瘤细胞中 ， 激活 IL-15 相关的免疫效应细胞 ， 同时阻 断 PD-1/PD-L1 通路 、 诱导免疫原性死亡进而启动强 大的全身免疫反应。 3.3 超声联合载药微泡调节 TME 免疫抑制状态
Phialophora verrucosa 的天冬氨酸肽酶作为 HIV 肽酶抑制剂的靶点：阻断其酶活性并干扰真菌生长
摘要 疣状瓶霉菌可引起多种人类真菌疾病，主要是极难治疗的着色芽生菌病。多项研究表明，人类免疫缺陷病毒肽酶抑制剂 (HIV-PI) 是抗真菌疗法的有吸引力的候选药物。这项工作重点研究了 HIV-PI 对疣状瓶霉菌分泌的肽酶活性的作用及其对真菌增殖和巨噬细胞相互作用的影响。我们从疣状瓶霉菌中检测到了一种能够裂解白蛋白的肽酶活性，对胃酶抑素 A 和 HIV-PI（尤其是洛匹那韦、利托那韦和安普那韦）敏感，首次表明这种真菌分泌天冬氨酸型肽酶。此外，洛匹那韦、利托那韦和奈非那韦抑制了真菌的生长，导致超微结构发生显著改变。洛匹那韦和利托那韦还影响分生孢子-巨噬细胞粘附和巨噬细胞杀灭。有趣的是，利托那韦与伊曲康唑或酮康唑联合使用可抑制疣状假单胞菌的生长。总之，我们的研究结果支持 HIV-PI 的抗真菌作用及其作为真菌感染的潜在替代疗法的相关性。
非小细胞肺癌检查点阻断免疫治疗期间通过个性化循环肿瘤 DNA 测序追踪新抗原
免疫检查点阻断 (ICB) 能够增强肿瘤特异性 T 细胞的细胞毒性，从而显著改善晚期实体瘤患者的临床结果。 [1] 尽管取得了这一重大进展，但相当一部分患者由于药物耐药性、[2] 免疫相关不良事件 [3] 或疾病过度进展，对 ICB 并未表现出有意义的反应。 [4] 有效准确地监测肿瘤负荷的变化对于预测反应性、做出治疗决策和了解治疗期间肿瘤新抗原谱的动态演变至关重要。 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 水平是肿瘤负荷的替代指标，可用于估计接受抗肿瘤治疗的患者的临床反应。 [5–8] 在纵向评估中，ctDNA 的基线浓度和早期突变动态与放射学和生存期相关
智慧之战：炎症性 RMD 中的免疫抑制与免疫调节
过去二十年见证了免疫介导炎症疾病靶向治疗的革命，主要是针对风湿病。这些疗法包括肿瘤坏死因子 (TNF) 阻断、白细胞介素 (IL)-6 受体阻断、IL-1 阻断、IL-17 阻断、IL-12/23 阻断、B 细胞耗竭和共刺激阻断。其他靶点，如 I 型干扰素和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 仍在研究中。1 最近，Janus 激酶 (JAK) 抑制为靶向干预提供了一条小分子途径。这些疗法具有革命性，主要是因为它们提供了前所未有的疗效和相对安全性。因此，TNF 抑制剂发生严重感染的风险略高于传统的合成抗病药物（如甲氨蝶呤），但明显低于大剂量的糖皮质激素等。2 3 同样，多项研究也未能证明生物和靶向合成的抗风湿药物（DMARDs）会增加罹患实体癌或淋巴瘤的风险。4 值得注意的是，甲氨蝶呤治疗仍然是类风湿性关节炎（RA）治疗的基石，但它并没有显著的免疫抑制作用，因为在对非 RA 患者进行的心血管炎症减少试验（CIRT）中，尽管所研究的人群中存在严重的合并症，但感染的风险率很低（1.15（CI：1.01 至 1.30））。 5 6 这些数据与用于移植等适应症的免疫抑制药物形成了鲜明对比——这些药物在当时也是革命性的。肾移植术后 1 年生存率为
文章 免疫检查点阻断联合 AbnobaViscum ® 疗法可提高晚期或转移性非小细胞肺癌患者的生存率
摘要：背景：癌症治疗的最新进展表明，免疫检查点阻断 (ICB) 加 Viscum album L. 疗法可提高晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生存率。本研究的目的是调查与接受 ICB 和 abnobaViscum ® 联合治疗的 NSCLC 患者生存率改善相关的因素。方法：这项真实世界数据研究纳入了来自认可的网络肿瘤学登记处的晚期或转移性 NSCLC 患者，该研究遵守 ESMO-GROW 标准并获得伦理批准。使用 Kaplan-Meier 和多变量 Cox 比例风险分析比较了单独接受 ICB 治疗的患者和接受 ICB 加 abnobaViscum ® 联合治疗的患者之间的生存结果。结果：在 300 名患者中（中位年龄 68 岁；男女比例为 1.19），222 名患者仅接受 ICB 治疗（CTRL 组），78 名患者接受联合治疗（COMB 组）。COMB 组的总生存期显著延长 7 个月，而 CTRL 组则为 13.8 个月 vs. 6.8 个月，p = 0.005），COMB 组的生存率为 16.5%，而 CTRL 组为 8.0%。在接受一线 ICB 治疗的程序性死亡配体 1 阳性（≥1%）患者中，添加 abnobaViscum ® 可将调整后的死亡风险降低 75%（aHR：0.25；95%CI：0.11–0.60，p = 0.02）。结论：在 ICB 中添加 abnobaViscum ® 与晚期或转移性 NSCLC 患者的生存率显著相关，无论年龄、分期、东部肿瘤协作组状态、手术或放疗如何。潜在机制包括免疫调节、降低原发性 ICB 耐药性和肿瘤微环境改变。研究结果值得
肾病专家应该关注 COVID-19 吗？原因是什么？关注程度如何？血管紧张素阻断的新僵局
2003 年和 2012 年，中国首次发现了中东呼吸综合征（MERS）[1]。从 2019 年 12 月开始，中国中部湖北省省会武汉市报告了一系列不明原因的肺炎病例。2020 年 1 月，通过对病毒 RNA 基因组进行高通量测序，确定了引起这起双侧间质性肺炎的病原体。世界卫生组织（WHO）将这种新病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-COV-2），它属于 β 冠状病毒簇，该簇还包括引起 SARS 和 MERS 的病毒[2]。随之而来的 SARS-CoV-2 相关疾病被定义为冠状病毒病 2019（COVID-19）。根据最早可得的数据，2020 年 1 月 1 日之前确诊的 COVID-19 患者大多与武汉海鲜批发市场有关 [3]。早期潜伏期为 5.2 天，疫情规模每 7.4 天翻一番 [3]，因此人际传播率很高。人际传播途径包括飞沫吸入传播、咳嗽和打喷嚏直接传播以及接触传播，包括口腔、鼻腔和眼黏膜接触。许多最常见的症状与常见的季节性流感和感冒相似，世卫组织已确定
5.3 空气屏障和热桥
连续绝缘可阻断热桥并提高性能。因此，如果使用连续绝缘，能源法规允许降低整体 R 值。R-13+R-5 < R-20，但由于热桥被阻断，因此性能同样出色。每个组件的 U 值是等效的。