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抗生素和选择性线粒体抑制剂对培养中的恶性疟原虫的氧气和时间依赖性影响
几种抑制 70S 核糖体蛋白质合成的抗生素，包括克林霉素、吡利霉素、4'-戊基-N-去甲基克林霉素、四种四环素、氯霉素、甲砜霉素和红霉素，在培养中对恶性疟原虫具有抗疟作用，这种作用受药物暴露时间和氧张力的影响很大。在 96 小时的孵育中，效力在前 48 小时内增加高达 106 倍，在 15% 02 与 1% 02 中增加高达 104 倍。两种氨基糖苷类药物，卡那霉素和妥布霉素，没有抗疟活性。抑制核酸合成的利福平和萘啶酸与 70S 抑制剂不同。线粒体抑制剂 Janus Green、罗丹明 123、抗霉素 Al 和 8-甲基氨基-8-去甲基核黄素的活性受暴露时间和氧张力的影响。含喹啉的抗疟药、离子载体和其他抗疟药受暴露时间的影响较小，但不受氧张力的影响。这些数据可以用以下假设来最好地解释：抗疟 70S 核糖体特异性蛋白质合成抑制剂通过作用于线粒体对寄生虫产生毒性。
o r i g i n a l r e s a r c h azithromycin在上呼吸道感染的管理中（URTIS）：印度现实生活经验
目的：上呼吸道感染（URTI）在全球范围内提出了重大的公共卫生挑战。阿奇霉素由于广谱抗菌特性和有利的药代动力学而被批准用于其管理。本研究旨在评估阿奇霉素在现实环境中治疗URTI的有效性和安全性。方法：这项多中心，回顾性，观察性研究是在印度的184个耳朵，鼻子和喉咙（ENT）诊所进行的。接受了500毫克的阿奇霉素500毫克的成人（≥18岁）的病历以治疗URTI并提供了同意。喉咙痛，发烧和对日常活动的干扰（咽红斑，扁桃体红斑和扁桃体的散发/插头）。使用7点评级量表评估了临床全球变化的印象。统计分析包括平均得分变化的配对t检验和McNemar -Bowker测试，以评估从基线到第5天的症状改善。结果：分析了884名患者的数据。有5天的阿奇霉素疗法，报告了报告URTI症状和体征的患者比例的显着降低。报告喉咙痛的患者比例从95.8％降低至10.4％；旷工工作从47.9％降至1％；发烧在97.4％的患者中消退。临床体征也显着改善，中度至重度咽红斑（基线的90.9％的患者为90.9％，在第5天为13.6％），扁桃体红斑（基线的84％至9.6％的患者为9.6％），扁桃体散发出（基线为58.3％的患者）（基线为58.3％）。另外，有97.2％的患者用阿奇霉素显示出其临床全球印象评分有了显着提高。2.37％的患者报告了不良事件。结论：阿奇霉素在URTI的临床表现方面表现出显着改善，不良事件发生率低。关键字：阿奇霉素，上呼吸道感染（URTIS），URTIS，喉咙痛，咽红斑，印度tonsillar红斑，印度
五岁以下囊性纤维化患者妥布霉素药代动力学分析：通过模拟评估延长间隔给药的目标达成情况
摘要 对于患有囊性纤维化 (CF) 的成人和大龄儿童，建议延长妥布霉素给药间隔以治疗肺部症状加重，但 5 岁以下患者的数据有限。我们对 2011 年 3 月至 2018 年 9 月期间在我院因肺部症状加重而静脉注射妥布霉素的 5 岁 CF 住院儿童进行了回顾性群体药代动力学 (PK) 分析。研究对象包括肾功能正常且可提供 $1 妥布霉素浓度的儿童。使用 NONMEM，使用妥布霉素治疗前 48 小时的数据，进行非线性混合效应群体 PK 建模。采用蒙特卡洛模拟确定模拟患者中达到已发表治疗目标的患者比例，其给药方案为 10 – 15 mg/kg/天，每日一次。 58 位患者接受了 111 个妥布霉素疗程（范围为 1 – 9/位）。二室模型最能描述数据。年龄、肾小球滤过率和万古霉素合用是妥布霉素清除率的显著协变量。清除率和中心分布容积的典型值分别为 0.252 L/hr/kg^0.75 和 0.308 L/kg。在 0.75% 的模拟受试者中，没有一种每日一次的方案能够同时达到所有预先指定的目标。13 mg/kg/剂量的剂量最能满足预定目标 C max . 25 mg/L 和 AUC 24 80 – 120 mg h/L。根据我们的群体 PK 分析和模拟，每日一次服用妥布霉素无法实现年轻 CF 患者的所有治疗目标。然而，延长间隔给药方案可能对大多数年轻患者达到治疗目标。
使用转铁蛋白修饰的纳米结构脂质载体进行雷帕霉素的脑靶向递送
摘要简介：最近的研究表明，雷帕霉素作为哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂，可能对中枢神经系统 (CNS) 相关疾病产生有益的治疗作用。然而，雷帕霉素的免疫抑制作用作为不良反应、低水溶性、体内快速降解以及血脑屏障相关的挑战限制了该药物在脑部疾病的临床应用。为了克服这些缺点，设计和开发了一种含有雷帕霉素的转铁蛋白 (Tf) 修饰的纳米结构脂质载体 (NLC)。方法：使用溶剂扩散和超声处理法制备载雷帕霉素的阳离子和裸 NLC，并进行充分表征。最佳阳离子 NLC 用 Tf 进行物理修饰。对于体外研究，评估了 U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞的 MTT 测定和纳米粒子的细胞内摄取。通过荧光光学成像评估纳米粒子的动物生物分布。最后，还研究了 NLC 对免疫系统的体内影响。结果：球形 NLC 粒径小，范围从 120 到 150 nm，包封率高，超过 90%，细胞存活率≥80%。更重要的是，与裸露的 NLC 相比，Tf 修饰的 NLC 在孵育 2 小时后显示出明显更高的细胞摄取率（97% vs 60%），并且进一步在小鼠脑内有适当的蓄积，在非靶向组织中的摄取率较低。令人惊讶的是，载有雷帕霉素的 NLC 没有表现出免疫抑制作用。结论：我们的研究结果表明，设计的 Tf 修饰的 NLC 可以被视为一种安全有效的雷帕霉素靶向脑递送载体，这可能在临床治疗神经系统疾病方面具有重要价值。
剂量和给药指南 - HYFTOR® HCP 网站
• 过敏反应：口服雷帕霉素可能导致过敏反应，包括过敏/过敏样反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎。HYFTOR® 与已知可引起血管性水肿的其他药物（如血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂）同时使用可能会增加发生血管性水肿的风险。雷帕霉素水平升高也可能加剧血管性水肿。如果出现症状，请立即停用 HYFTOR®。• 严重感染：口服雷帕霉素后，据报道会出现严重感染，包括机会性感染。接受口服雷帕霉素治疗的患者中，据报道出现进行性多灶性白质脑病 (PML) 病例，有时甚至会致命。如果出现感染症状，请立即停用 HYFTOR®。 • 恶性肿瘤：口服雷帕霉素后，曾观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤恶性肿瘤。患者在使用 HYFTOR ® 时应尽量减少或避免暴露于自然或人造阳光（晒黑床或 UVA/B 治疗）。如果患者需要外出，应穿着防护服并与医生讨论其他防晒措施。• 高脂血症：口服雷帕霉素后，曾观察到血清胆固醇和甘油三酯升高，需要治疗。治疗期间应监测高脂血症。• 间质性肺病/非感染性肺炎：接受口服雷帕霉素的患者中曾发生间质性肺病 (ILD) 病例（包括肺炎、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎 [BOOP] 和肺纤维化），其中一些病例致命，但未发现感染病因。如果出现 ILD 症状，应立即停用 HYFTOR ®。 • 免疫接种：在使用 HYFTOR ® 治疗期间，疫苗接种效果可能会降低。在开始使用 HYFTOR ® 治疗之前，请按照当前免疫指南的建议完成所有适合年龄的疫苗接种。在使用 HYFTOR ® 治疗期间应避免使用活疫苗。• 胚胎-胎儿毒性：根据动物研究和作用机制，口服雷帕霉素给孕妇服用时可能会对胎儿造成伤害。在动物研究中，在器官形成期服用雷帕霉素会导致胚胎-胎儿毒性，此时母体暴露量等于或低于推荐的最低起始剂量下的人类暴露量。局部给药后，HYFTOR ® 会被全身吸收，可能会导致胎儿暴露。告知孕妇该药物对胎儿的潜在风险。告知有生育能力的女性患者避免怀孕。她们应在 HYFTOR ® 治疗前、治疗期间以及最后一次给药后 12 周内采取有效的避孕措施。 • 男性不育：口服雷帕霉素后观察到无精子症或少精子症。告知男性HYFTOR®可能会损害生育能力。
azithromycin在covid-19
摘要阿奇霉素已迅速被用作重新利用的药物，用于治疗Covid-19，尽管缺乏高质量的证据。在这篇综述中，我们批判性地评估了阿奇霉素的当前药理，临床前和临床数据用于治疗COVID-19。对阿奇霉素的兴趣是由其他病毒性肺炎的有利治疗结果激发的，这是一种在大流行的早期对SARS-COV-2对SARS-COV-2的抗病毒作用。其抗病毒作用可能是由于干扰受体介导的结合，病毒溶酶体逃生，细胞内细胞信号传导途径以及增强I型和III型干扰素表达的原因。其免疫调节作用可能会减轻过度炎症并使组织修复受益。目前，Covid-19中关于阿奇霉素的体内报告是矛盾的，在临床试验之外不认可其广泛使用。但是，它们主要是回顾性的，因此固有地存在偏见。阿奇霉素的效果大小可能取决于何时开始。此外，还需要扩展后续行动来评估恢复阶段的收益。安全数据保证对药物 - 药物相互作用和随后的心脏不良事件的监测，尤其是在羟基氯喹的情况下。预计和急需大型随机对照研究的更多前瞻性数据。应强烈鼓励结果统一的结果报告，以促进许多正在进行的计划进行数据集合。
鹦鹉鲜艳色彩变化的分子机制
结果：通过结合光谱、色谱和质谱分析不同物种的羽毛，我们发现了鹦鹉从黄色到红色颜色变化的共同化学基础。我们发现鹦鹉黄霉素“端基”的氧化状态在颜色变化中起着关键作用，颜色从黄色到红色的调整与鹦鹉黄霉素分子中羧基与醛基端基的比例相关；红色羽毛含有大量的醛基鹦鹉黄霉素，而黄色和绿色羽毛的羧基鹦鹉黄霉素含量较高。为了探索这些颜色差异的遗传基础，我们研究了暗色鹦鹉，它在野生种群中有两种：黄色和红色。遗传图谱确定了一个与颜色变化相关的基因组区域，其中包含 ALDH3A2 基因下游非编码区域中的候选点突变，该基因编码一种催化氧化的酶
Brandon Lao，Alexey Tomilov博士，Michael Kent DVM，Gino A. Cortopassi Ph.D. 2024年11月 - 关注麻醉CE：文章/博客：
雷帕霉素（MTOR）的哺乳动物/机械靶标是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径的下游激酶。已经表明，涉及该信号通路的基因中的突变与狗和人类的几种癌症有关，尽管MTOR本身尚未被证明是突变的。mTOR由两种称为mTORC1和mTORC2的不同复合物组成，两者均在癌症中均失调。雷帕霉素最初抑制mTORC1，然后随着时间的推移抑制这两个复合物。激活MTORC1时，它主要通过磷酸化下游核糖体蛋白70s6kinase（70S6K）和真核翻译因子4E结合蛋白1（4EBP1）来促进细胞生长和增殖。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。 在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。 过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。 尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。 最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。 也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。PI3K途径已显示在犬骨肉瘤中已改变。在一项研究59犬骨肉瘤（OSA）中，有37％的肿瘤具有涉及PI3K途径的基因改变。过去的研究还表明，雷帕霉素对MTOR的抑制作用导致菌落生长的剂量降低，并在犬OSA细胞上存活。尽管雷帕霉素已被证明可用于抑制癌细胞，但临床试验未能显示出疗效，并且其在狗中的使用受到其毒性潜力的限制。最近，小分子已被证明特异性抑制MTORC1，而不是MTORC2，其中一种是麦芽钛矿。也已经表明，麦芽己是比雷帕霉素更好地杀死人胶质母细胞瘤细胞，并且与单独的替莫唑胺相比，与护理标准的替莫唑胺相结合。