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PROTAC 诱导结构预测的迭代细化模型
这项工作被接受为 ICLR 2024 生物分子设计生成和实验视角研讨会的口头报告。有关更多信息，请查看我们在 arXiv 上的论文。什么是 PROTAC？蛋白质是分子机器，可执行人体生长所需的许多功能。当蛋白质发生故障时 […]
来源:ΑΙhub这项工作被接受为 ICLR 2024 生物分子设计生成和实验视角研讨会的口头报告。有关更多信息，请查看我们在 arXiv 上的论文。
生物分子设计的生成和实验视角 ICLR 2024 arXiv什么是 PROTAC？
蛋白质是分子机器，可执行人体生长所需的许多功能。当蛋白质发生故障或过度积累时，可能会出现疾病。传统的小分子药物旨在通过与这些致病蛋白质结合来抑制它们，就像钥匙（药物）插入锁（蛋白质）一样。然而，结合并不总是能产生治疗效果：只有 27% 的已知结合剂的蛋白质靶标有获批药物 [1]。蛋白水解靶向嵌合体或 PROTAC 是旨在弥补这一差距的下一代药物模式 [2]。
[1] [2]PROTAC 分子可以与目标蛋白 (POI) 和另一种称为 E3 连接酶的蛋白质结合。 结合事件使两种蛋白质接近，这使得 E3 连接酶可以标记 POI 进行降解。 然后，标记的蛋白质被蛋白酶体（细胞的垃圾收集系统）识别，蛋白酶体将其分解成无功能的碎片。
在这项工作中，我们旨在预测 POI-PROTAC-E3 的三元 (3 向) 结构，其稳定性对降解活性至关重要。了解这些结构将使我们能够 (1) 为每个蛋白质靶标选择最佳的 E3 连接酶，(2) 设计 PROTAC 接头以提高稳定性，以及 (3) 选择适当的结合剂以促进这种相互作用。
不幸的是，到目前为止，这些三元结构的建模仍然是实验学家和计算学家都无法做到的。PDB（蛋白质数据库）中只有 18 种这样的结构，PROTAC 对接算法尚未得到广泛使用，因为现有的基于搜索的方法要么太慢，要么过于简化任务。
单个蛋白质 [3] [4]