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蜘蛛 - 毒肽TL1A的疏水环驱动NAV1.8
蜘蛛毒肽TL1A的疏水环驱动NAV1.8ABSTRACTOVERTAGE GELTAGES GENTAMED钠（NAVS）通道是孔形成的跨膜蛋白，可调节跨细胞膜钠离子的流入。蜘蛛毒液是具有高选择性和效力的NAV调节肽的丰富来源，使其成为理解NAV结构和功能的重要工具。 NAV1.8是四毒素耐药性，在周围神经系统中表达，并有助于伤害性神经元的动作电位传播，从而使其成为疼痛的潜在治疗靶点。我们确定了TL1A，这是一种从秘鲁狼蛛种的粗毒液Thrixopelma Longicolli分离的36个氨基酸残基肽，是NAV1.8的调节剂。使用固相肽合成合成TL1A，并使用自动化的全细胞斑块钳记录评估活性。 TL1A抑制了NAV1.8峰值电流（IC50 210 nm），延迟了激活的动力学，抑制了快速失活，并引起了持续的电流以及电压依赖激活（ΔV1/2 +11 mV）的去极化转移。 TL1A在NAV1.5（IC50 282 nm）和Kv2.1（IC50 156 nm）时抑制了峰值电流，并且在四毒素敏感的NAV1.4（IC50 1769 nm），NAV1.1.1（2201 nm）和6倍选择性的NAV1.7（IC50 nm）和6倍的NAV1.7（IC50 1278 NM）上，选择性为8倍。在NAV1
来源:Arácnido电压门控钠（NAVS）通道是孔形成的跨膜蛋白，可调节跨细胞膜钠离子的流入。蜘蛛毒液是具有高选择性和效力的NAV调节肽的丰富来源，使其成为理解NAV结构和功能的重要工具。 NAV1.8是四毒素耐药性，在周围神经系统中表达，并有助于伤害性神经元的动作电位传播，从而使其成为疼痛的潜在治疗靶点。我们确定了TL1A，这是一种从秘鲁狼蛛种的粗毒液Thrixopelma Longicolli分离的36个氨基酸残基肽，是NAV1.8的调节剂。使用固相肽合成合成TL1A，并使用自动化的全细胞斑块钳记录评估活性。 TL1A抑制了NAV1.8峰值电流（IC50 210 nm），延迟了激活的动力学，抑制了快速失活，并引起了持续的电流以及电压依赖激活（ΔV1/2 +11 mV）的去极化转移。 TL1A在NAV1.5（IC50 282 nm）和Kv2.1（IC50 156 nm）时抑制了峰值电流，并且在四毒素敏感的NAV1.4（IC50 1769 nm），NAV1.1.1（2201 nm）和6倍选择性的NAV1.7（IC50 nm）和6倍的NAV1.7（IC50 1278 NM）上，选择性为8倍。由于与域IV S3-S4的相互作用改变，在NAV1.8的环路4中，带电荷氨基酸数量增加的TL1A类似物在NAV1.8处失去活性。这项工作的结果有助于更好地理解耐二毒素的NAV通道的结构活性关系，并且可能对选择性NAV1.8肽调节剂的未来合理设计有用。
v thrixopelma longicolli 50 1/2Thapa，A.，Tran，H.，Ragnarsson，L.，Keramidas，A.，Herzig，V.，Brinkwirth，N.，Deuis，J.R。，＆Vetter，I.（2025）。蜘蛛毒性肽TL1A的疏水环驱动NAV1.8的活性。
欧洲药理学杂志，177751。