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通过靶向编辑 DNA 甲基化来下调 MGMT 表达可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤，预后较差。目前的金标准治疗方法是手术切除，然后结合放疗和化疗。主要化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的疗效取决于 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的 DNA 甲基化状态，该酶已被确定为胶质母细胞瘤患者的预后生物标志物。临床研究表明，MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者对 TMZ 治疗的反应更好，总体生存率显著提高。因此，在本研究中，我们使用 CRISPRoff 基因组编辑工具介导 MGMT 启动子区域内的靶向 DNA 甲基化。携带与甲基转移酶 (Dnmt3A/3L) 结构域融合的 CRISPR 失活 Cas9 (dCas9) 的系统通过靶向 DNA 甲基化下调 TMZ 耐药人类胶质母细胞瘤细胞系中的 MGMT 表达。 MGMT 表达水平的降低逆转了 TMZ 耐药性胶质母细胞瘤细胞系中的 TMZ 耐药性，导致 TMZ 诱导的剂量依赖性细胞死亡率。总之，我们证明了靶向 RNA 引导的 MGMT 启动子甲基化是一种有希望克服化学耐药性和改善 TMZ 在胶质母细胞瘤中的细胞毒性作用的工具。
DNA和蛋白甲基转移酶通过腺苷二醛抑制抑制，通过下调自噬来减少乳腺癌和肺癌细胞的增殖和迁移
1 1，李卡·斯舍（Li ka Shing of Pharmagic and Pharmacy），李卡·谢斯（Li ka Shing）医学院，香港大学，香港，香港萨尔，中国香港，2临床医学院，李卡·斯夏德医学院医学院2中国4号家庭医学和初级保健系临床医学院，李卡·谢斯医学院，香港大学，香港萨尔，香港萨尔，中国香港，李卡·夏德医学院5学院中国深圳香港香港医院，8香港大学研究与创新研究所，中国深圳，9阿斯顿药学院，阿斯顿药学院，阿斯顿大学，伯明翰大学，英国伯明翰，10研究院，研究学院，伦敦大学，伦敦大学，伦敦伦敦大学，伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦大学伦敦伦敦伦敦伦敦大学伦敦伦敦大学伦敦大学，1，李卡·斯舍（Li ka Shing of Pharmagic and Pharmacy），李卡·谢斯（Li ka Shing）医学院，香港大学，香港，香港萨尔，中国香港，2临床医学院，李卡·斯夏德医学院医学院2中国4号家庭医学和初级保健系临床医学院，李卡·谢斯医学院，香港大学，香港萨尔，香港萨尔，中国香港，李卡·夏德医学院5学院中国深圳香港香港医院，8香港大学研究与创新研究所，中国深圳，9阿斯顿药学院，阿斯顿药学院，阿斯顿大学，伯明翰大学，英国伯明翰，10研究院，研究学院，伦敦大学，伦敦大学，伦敦伦敦大学，伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦伦敦大学伦敦伦敦伦敦伦敦大学伦敦伦敦大学伦敦大学，
RAD50 下调对 rucaparib 和阿霉素联合使用的协同作用 RAD50 下调对 rucaparib 和阿霉素联合使用的协同作用
摘要 目的：MRN（MRE11-RAD50-NBS1）蛋白复合物作为DNA损伤传感器发挥作用，在协调DNA双链断裂修复中起着至关重要的作用。尽管已经证明功能失调的MRN活性会使癌细胞对某些DNA损伤剂或PARP抑制剂敏感，但RAD50对鲁卡帕尼和阿霉素治疗的功能意义尚未研究。本研究的目的是研究RAD50缺陷的癌细胞对鲁卡帕尼和阿霉素组合的反应。材料和方法：本研究使用人骨骨肉瘤上皮细胞（U2OS）来评估RAD50表达水平的治疗潜力。应用RNA干扰技术来沉默RAD50 mRNA活性的表达。使用qRT-PCR技术来研究相关基因的mRNA表达水平。进行蛋白质印迹分析以评估相关蛋白质的表达水平。进行克隆存活试验以分析 RAD50 缺失对鲁卡帕尼和阿霉素联合治疗的影响。结果：RAD50 敲低导致 MRE11 和 NBS1 蛋白水平显着下降，但不影响 mRNA 和蛋白质水平上的 p53 和 p21 表达。此外，RAD50 缺失的细胞对急性阿霉素治疗的 DNA 损伤反应激活受损。我们最终表明，当与 PARP 抑制剂鲁卡帕尼联合使用时，RAD50 耗竭会增加阿霉素的细胞毒性。结论：总之，我们的临床前研究结果表明，RAD50 表达水平可以作为评估涉及 PARP 抑制剂的精准癌症治疗的预测生物标志物。关键词：RAD50、MRN 复合物、鲁卡帕尼、阿霉素。 ÖZ Amaç：MRN (MRE11-RAD50-NBS1) 蛋白质复合物与 DNA 传感器相连，并与同源物重新组合，并与 DNA 相匹配。 Fonksiyonel olmayan MRN 激活 kanser hücrelerini DNA'ya zarar veren ajanlara veya PARP 抑制剂 karşı duyarlı hale getirdiği gösterilmiş olsa da、RAD50'nin rucaparib ve doksorubisin tedavileri üzerindeki fonksiyonel önemi henüz araştırılmamıştır。但是，RAD50 缺陷可能与 rucaparib 和 doksorubisin 组合在一起。
CAR介导的NK细胞的靶向克服了由ICAM-1下调引起的肿瘤免疫逃逸
抽象背景免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症患者中的存活率大大提高，但通常伴随着严重的免疫相关不良事件（IRAE），这有时是不可逆的。胰岛素依赖性糖尿病是一种罕见但改变生命的IRAE。我们的目的是确定在发展为胰岛素依赖性糖尿病的患者中是否会观察到复发的体细胞或种系突变。我们对13例因ICI暴露而患有糖尿病的患者（ICI诱导的糖尿病，ICI-DM）进行了RNA和整个外显子组测序，与未患糖尿病的对照患者相比。导致ICI-DM患者的肿瘤，我们没有发现常规1型糖尿病自身抗原的表达差异，但是我们确实观察到ORM1，PLG和G6PC的显着过表达，所有这些都与1型糖尿病有关或与胰腺和胰岛细胞功能有关。有趣的是，我们观察到13例ICI-DM患者中9例肿瘤中NLRC5中的错义突变，而在对照患者中未观察到的患者对同一癌症的相同药物治疗。对ICI-DM患者的种系DNA进行了测序；所有NLRC5突变都是种系。NLRC5种系变体的患病率显着大于一般人群（P = 5.98×10 -6）。尽管NLRC5与1型糖尿病的发育有关，但在1型糖尿病患者的公共数据库中未发现种系NLRC5突变，这表明免疫治疗治疗的癌症患者中胰岛素依赖性糖尿病的机制不同。结论验证了NLRC5突变作为潜在的预测生物标志物，因为它可能会改善患者选择治疗方案的选择。此外，这种遗传改变表明在检查点抑制剂治疗的情况下，胰岛细胞破坏的潜在机制。
LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。
发件人：海军记录更正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USNR，XXX-XX- 参考：（a）标题 10 USC § 1552（b）BUPERSINST 1900.8D 附件：（1）DD 表格 149 及其附件 （2）主体的海军记录 1. 根据参考（a）的规定，主体（以下简称为申请人）向海军记录更正委员会（委员会）提交了附件（1），要求更正其海军记录，以包括从 2016 年 10 月 2 日至 2017 年 9 月 30 日的现役证明或解除或退役证明（DD 表格 214），该记录于 2018 年 9 月 30 日结束。 2. 委员会由、和组成，审查了申请人关于2023 年 2 月 7 日，并根据其规定，决定根据现有的记录证据采取下述纠正措施。委员会审议的文件材料包括附件、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、条例和政策。3. 委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实后发现，在向委员会提出申请之前，他已用尽海军部现行法律和法规规定的所有行政补救措施。委员会作出以下调查结果：a. 2016 年 9 月 2 日，请愿人发布了 BUPERS 命令（官方现役特别工程 (ADSW) 命令），任期为 2016 年 10 月 2 日至 2017 年 9 月 30 日，最终活动。b. 2016 年 10 月 1 日，请愿人向 报告。c. 2017 年 8 月 24 日，申请人签发了 BUPERS 命令（官方 ADSW 命令），任期为 2017 年 10 月 1 日至 2018 年 9 月 30 日，最终活动如下，
发件人：海军记录更正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USNR，XXX-XX- 参考：（a）标题 10 USC § 1552（b）BUPERSINST 1900.8D 附件：（1）DD 表格 149 及其附件 （2）主体的海军记录 1. 根据参考（a）的规定，主体（以下简称为申请人）向海军记录更正委员会（委员会）提交了附件（1），要求更正其海军记录，以包括从 2016 年 10 月 2 日至 2017 年 9 月 30 日的现役证明或解除或退役证明（DD 表格 214），该记录于 2018 年 9 月 30 日结束。 2. 委员会由、和组成，审查了申请人关于2023 年 2 月 7 日，并根据其规定，决定根据现有的记录证据采取下述纠正措施。委员会审议的文件材料包括附件、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、条例和政策。3. 委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实后发现，在向委员会提出申请之前，他已用尽海军部现行法律和法规规定的所有行政补救措施。委员会作出以下调查结果：a. 2016 年 9 月 2 日，请愿人发布了 BUPERS 命令（官方现役特别工程 (ADSW) 命令），任期为 2016 年 10 月 2 日至 2017 年 9 月 30 日，最终活动。b. 2016 年 10 月 1 日，请愿人向 报告。c. 2017 年 8 月 24 日，申请人签发了 BUPERS 命令（官方 ADSW 命令），任期为 2017 年 10 月 1 日至 2018 年 9 月 30 日，最终活动如下，
FY24 高等教育券计划为士官长提供获得海军教育和训练司令部公共事务部硕士学位的途径 佛罗里达州彭萨科拉——海军教育和训练司令部 (NETC) 正在接受高级士兵 (E-7 至 E-9) 的 2024 财年 (FY24) 高等教育券 (AEV) 计划的申请。AEV 计划为选定的高级士兵提供财政援助，以通过非值班教育完成海军相关的中学后学位。NETC AEV 项目经理 Albert Sharlow 说：“AEV 计划支持高级士兵领导者作为海军经验丰富的海军战士团队的一部分继续接受教育。”“该计划为海军的士官长、高级士官长和士官长提供了一个接受高等教育的平台，使他们成为更有效的领导者，拥有不同的知识、技能和经验，可以在当今快速变化的安全环境中作战、维持和保持优势。” 谁有资格？申请人必须是表现优异的现役高级士兵（E-7 至 E-9），正在转岗或目前在岸上执勤，并有足够的上岸时间完成硕士学位课程。 海上执勤的申请人只要提交一份教育计划，表明有能力完成上述学位课程，即可申请。 由于 NAVADMIN 288/22 中对 HYT 的最新更改，允许水手重新入伍/延长 HYT 3 年，我们对 TIS 要求进行了以下调整。 最初 TIS 要求的原因是为了满足 OPNAV 的要求，即接受高等教育的人在完成学位后最多三年内偿还学费。 经修订后立即生效，TIS 要求如下： E7 — 不超过 20 年 E8 — 不超过 23 年 E9 — 不超过 25 年 对于 FY24，申请人必须已经从教育部认可的机构认可的高等教育机构获得学士学位。有多少名额可用？AEV 计划在 FY24 有七个硕士学位名额。AEV 计划包括哪些海军相关学位？硕士课程考虑的学位包括：
FY24 高等教育券计划为士官长提供获得海军教育和训练司令部公共事务部硕士学位的途径 佛罗里达州彭萨科拉——海军教育和训练司令部 (NETC) 正在接受高级士兵 (E-7 至 E-9) 的 2024 财年 (FY24) 高等教育券 (AEV) 计划的申请。AEV 计划为选定的高级士兵提供财政援助，以通过非值班教育完成海军相关的中学后学位。NETC AEV 项目经理 Albert Sharlow 说：“AEV 计划支持高级士兵领导者作为海军经验丰富的海军战士团队的一部分继续接受教育。”“该计划为海军的士官长、高级士官长和士官长提供了一个接受高等教育的平台，使他们成为更有效的领导者，拥有不同的知识、技能和经验，可以在当今快速变化的安全环境中作战、维持和保持优势。” 谁有资格？申请人必须是表现优异的现役高级士兵（E-7 至 E-9），正在转岗或目前在岸上执勤，并有足够的上岸时间完成硕士学位课程。 海上执勤的申请人只要提交一份教育计划，表明有能力完成上述学位课程，即可申请。 由于 NAVADMIN 288/22 中对 HYT 的最新更改，允许水手重新入伍/延长 HYT 3 年，我们对 TIS 要求进行了以下调整。 最初 TIS 要求的原因是为了满足 OPNAV 的要求，即接受高等教育的人在完成学位后最多三年内偿还学费。 经修订后立即生效，TIS 要求如下： E7 — 不超过 20 年 E8 — 不超过 23 年 E9 — 不超过 25 年 对于 FY24，申请人必须已经从教育部认可的机构认可的高等教育机构获得学士学位。有多少名额可用？AEV 计划在 FY24 有七个硕士学位名额。AEV 计划包括哪些海军相关学位？硕士课程考虑的学位包括：
Cpt1c 下调导致乳腺癌质膜重塑和蒽环类药物耐药性
1基础科学系，医学和健康科学学院，纳卡卢尼亚大学，08195 Sant Cugat delVallès，西班牙2计划，实体瘤，应用医学研究中心（CIMA），NAVARRA大学，31008 PAMPLONA，SPAIN DECIBER，SPAIN DE DECIBER NIBIBER 4.28 ciber n deciber n caimer ni 28 c纳瓦拉大学科学学院生物化学和遗传学系，西班牙Pamplona 5 Áticasy Digestivas （CIBEREHD），卡洛斯三世健康研究所，28029 马德里，西班牙 7 纳瓦拉大学应用医学研究中心（CIMA）分子治疗计划，31008 潘普洛纳，西班牙 8 纳瓦拉大学病理学、解剖学和生理学系，31008 潘普洛纳，西班牙 9 巴塞罗那自治大学神经科学研究所，贝拉特拉，08193 Cerdanyola del Vallès，西班牙 10 卡洛斯三世健康研究所，28029 马德里，西班牙 1 ncasals@uic.es（NC）;电话：+34-935042000
NPC中CDC25C的下调干扰了皮质神经发生 编辑的原代山羊细胞
摘要：细胞分裂调节剂在神经祖细胞（NPC）增殖和分化中起着至关重要的作用。细胞分裂周期25C（CDC25C）是Cdc25磷酸酶家族的成员，通过激活细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKS），可以正向调节细胞分裂。ever，被敲除cdc25c基因的小鼠被证明是可行的，由于cdc25a和/或cdc25b的遗传补偿而缺乏明显的表型。在这里，我们通过使用子宫电穿孔中的NPC中击倒CDC25C来研究CDC25C在发育大鼠大脑中的功能。我们的结果表明，CDC25C在维持皮质发育过程中NPC的增殖状态中起着至关重要的作用。CDC25C的敲低导致早期细胞周期出口和NPC的过早分化。我们的研究发现了CDC25C在NPC分裂和细胞命运确定中的新作用。此外，我们的研究还提出了一种研究基因作用的功能方法，该方法通过在体内敲除皮质神经发生中引起遗传补偿。
轮状病毒下调酪氨酸羟化酶
摘要 虽然人们一直认为轮状病毒腹泻只是由于肠神经系统内的内在肠道效应所致，但我们提供了临床症状背后中枢神经系统控制的证据。我们的数据通过小鼠模型的大规模三维 (3D) 体积组织成像可视化感染，并证明轮状病毒感染通过下调回肠去甲肾上腺素能交感神经系统中的酪氨酸羟化酶破坏自主系统的稳态，同时增加肠道运输。有趣的是，发现神经反应发生在临床症状出现之前。在成年感染动物中，我们发现脑干后区 pS6 免疫反应性增加，终纹床核中磷酸化的 STAT5 免疫反应神经元减少，这与自主神经控制（包括应激反应）有关。我们的观察有助于了解轮状病毒感染如何在疾病早期诱导肠神经脑相互作用。