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PD-1下调通过保留细胞记忆表型并减少疲惫来提高CAR-T细胞抗肿瘤效率
抽象的背景尽管在管理复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者方面靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的结果令人鼓舞，但Cart-T细胞的治疗副作用和功能障碍限制了这种有望的方法的效率和临床应用。在这项研究中，我们将靶向PD-1的短发夹RNA盒纳入了具有OX-40共刺激结构域的BCMA车。在暴露于单个或重复的抗原刺激下，评估了转导的PD-1 KD CAR-T细胞的表面CAR表达，T细胞增殖，细胞毒性，细胞因子产生和亚群。在RRMM患者的I期临床试验中最初观察到安全性和功效。与亲本BCMA CAR-T细胞相比，PD-1 KD BCMA CAR-T细胞疗法显示，T细胞疲劳减少，体外记忆T细胞的百分比增加。在PD-1 KD BCMA CAR-T组中，还观察到体内更好的抗肿瘤活性。在七名RRMM患者的CAR-T细胞疗法的I期临床试验中，最初在所有七名患者中观察到安全性和功效，其中包括至少1名患者（4/7，57.1％），其中1例至少有1名患者和四名患者（4/7，57.1％），具有高风险的细胞遗传学。总回应率为85.7％（6/7）。四名患者有严格的完全反应（SCR），一名患者患有CR，一名患者有部分反应，一名患者患有稳定的疾病。的安全性，其发生率是轻度至中度细胞因子释放综合征，并且没有神经毒性的发生。结论我们的研究表明了独立于抗原特异性的CAR-T细胞的设计概念，并提供了提高CAR-T细胞疗法功效的替代方法。
2021; 12（22）：6727-6739。 doi：10.7150/jca.60208研究论文二甲双胍通过下调MCL-1蛋白I
背景：最近，Venetoclax是特定的BH3-Mimetics之一，已获得FDA的批准，为新诊断的AML患者提供了新的选择，尤其是那些未能接受常规化学疗法的患者。尽管在诸如完全缓解（CR）和总体生存期之类的临床结果中已经取得了临床成功。获得了对凋亡途径的调节引起的对ABT-199的抵抗力仍然是一个重要的临床问题。为此，紧急的是结合可以扭转补偿性调节的药物的尝试。方法：在三种AML细胞系（KG-1，Kasumi-1和Thp-1）中，比较了ABT-199（Venetoclax）和二甲双胍或单独使用的两种药物的抗AML效应。cck8用于评估细胞活力，并使用流式细胞仪来估计凋亡的速率，进行蛋白质印迹法以检测与凋亡相关的蛋白质水平。在小鼠实验中，将雌性BALB/C-NU裸鼠皮下注入THP-1细胞以形成皮下肿瘤，并测试了ABT-199和二甲双胍的综合作用。评估指标是肿瘤大小，肿瘤重量和Ki67染色。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。 结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。 值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。此外，在短暂的孵育时间后，ABT-199迅速提高了抗凋亡蛋白MCl-1的表达水平，而二甲双胍和ABT-199的综合使用显着降低了MCL-1的水平。在较小程度上，二甲双胍也可以下调另一种抗凋亡蛋白BCl-XL的表达。结论：二甲双胍通过抑制蛋白质的产生来下调抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-XL的表达，并在急性髓样白血病中显示出与ABT-199的协同抗肿瘤作用。
2024 年 9 月货币政策报告
预计政策利率的下调速度可能比之前传达的更快。执委会已决定将政策利率下调 0.25 个百分点至 3.25%。如果通胀和经济活动前景保持不变，今年剩下的两次会议上也可能下调政策利率。政策利率预测表明，在未来的一次会议上下调 0.5 个百分点是可能的。它还表明，2025 年上半年可能还会再下调一到两次（见图 1）。总之，这些变化意味着货币政策将相对大幅转向更具扩张性的方向，这将改善家庭财务状况，使企业更容易投资。然而，起点仍然是逐步调整货币政策。4
2024 年 9 月 30 日开始的一周
周二，中国人民银行行长潘功胜举行了一场长时间的新闻发布会，详细介绍了一系列新的和扩大的货币政策措施，以支持整个经济的活动和情绪。7 天逆回购利率和现有借款人的抵押贷款利率均已下调，并给出了即将下调贷款市场报价利率和存款利率的指引。中国人民银行行长还暗示，如果家庭目前的银行不能满足计划中的现有抵押贷款利率 50 个基点的下调要求，他们可以从另一家银行进行再融资——现有首套房借款人的平均贷款利率比新房贷款利率高出约 80 个基点。更重要的是，就经济中的信贷量而言，存款准备金率已下调 50 个基点，并显示出在年底前进一步下调的意愿。
泰晤士水务公司 A 级和 B 级债务评级因股东支持延迟而被下调；前景负面
泰晤士水务公司价值 187 亿英镑的 PR24 商业计划（于 2023 年 10 月提交给监管机构）包含一些定制元素，使其成为股东的可投资项目。这些元素包括 19 亿英镑的拟议资产赤字修复支出，这是泰晤士水务公司提交的商业计划中独有的，旨在以 190 亿英镑的总成本在多个监管期内改善公司资产的健康状况。该商业计划还包含了一组定制的风险和回报参数、成果交付激励 (ODI) 制度下产生的最高罚款水平、加权平均资本成本假设为 4.25%（相对于 Ofwat 早期的 3.23% 预测）以及五年期间客户账单增长超过 40%（未考虑通货膨胀）。
雌激素通过下调 miR-26a 逆转 HDAC 抑制剂介导的 Aicda 抑制以及抗体和自身抗体反应中的类别转换
雌激素导致女性对微生物疫苗产生强烈的抗体反应，并且容易患上自身免疫性疾病，尤其是抗体介导的系统性自身免疫性疾病。我们推测这是由于雌激素介导的类别转换 DNA 重组 (CSR) 和体细胞超突变 (SHM) 增强所致。正如我们所表明的，雌激素通过上调 HoxC4 来促进 AID 表达，这对于 CSR 和 SHM 都至关重要，而 HoxC4 与 NF- κ B 一起关键地介导 Aicda (AID 基因) 启动子的激活。我们在此认为，雌激素对 Aicda 表达的额外调节是通过表观遗传机制发生的。正如我们所展示的，组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDI) 短链脂肪酸 (SCFA) 丁酸和丙酸以及药理学 HDI 丙戊酸可上调沉默 AID 表达的 miRNA，从而调节 C57BL/6 小鼠中的特异性抗体反应和易患狼疮的 MRL/Fas lpr/lpr 小鼠中的自身抗体反应。在这里，使用组成型敲除 Esr1 − / −
LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。
通过靶向编辑 DNA 甲基化来下调 MGMT 表达可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤，预后较差。目前的金标准治疗方法是手术切除，然后结合放疗和化疗。主要化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的疗效取决于 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的 DNA 甲基化状态，该酶已被确定为胶质母细胞瘤患者的预后生物标志物。临床研究表明，MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者对 TMZ 治疗的反应更好，总体生存率显著提高。因此，在本研究中，我们使用 CRISPRoff 基因组编辑工具介导 MGMT 启动子区域内的靶向 DNA 甲基化。携带与甲基转移酶 (Dnmt3A/3L) 结构域融合的 CRISPR 失活 Cas9 (dCas9) 的系统通过靶向 DNA 甲基化下调 TMZ 耐药人类胶质母细胞瘤细胞系中的 MGMT 表达。 MGMT 表达水平的降低逆转了 TMZ 耐药性胶质母细胞瘤细胞系中的 TMZ 耐药性，导致 TMZ 诱导的剂量依赖性细胞死亡率。总之，我们证明了靶向 RNA 引导的 MGMT 启动子甲基化是一种有希望克服化学耐药性和改善 TMZ 在胶质母细胞瘤中的细胞毒性作用的工具。
等离子增强的NIR -II下调荧光超过1500 nm，距离核 - 壳 - 壳灯笼纳米颗粒
本文报告了NAGDF 4：YB，ER，CE@NAGDF 4：YB，ND@NAGDF 4 Core-Shell-Shell-Shell downversion纳米粒子（CSS-DCNPS）在近红外第二个生物窗口（NIR-II：1000-1700 nm）中的光（csss-dcnps）报道。Through a precisely controlled plasmonic metallic nanostructure, fluorescence from Yb 3 + induced 1000 nm emission, Nd 3 + induced 1060 nm emission, and Er 3 + induced 1527 nm emission are enhanced 1.6-fold, 1.7-fold, and 2.2-fold, respectively, under an 808 nm laser excitation for the CSS-DCNPs coupled with a gold在980 nm激光激发下，ER 3 +诱导的ER 3 +诱导的1527 nm发射的孔CAP纳米架（Au-HCNA）的增强量可提高6倍。为了深入了解增强机制，通过FDTD模拟和寿命测量结果研究了ER 3 +诱导的NIR-II在1550 nm下的ER 3 +诱导的NIR-II排放的调节，这表明观察到的散热增强可归因于增强的激发和增强的辐射式差异的组合。
吲哚喹啉通过选择性稳定启动子中部 G-四链体结构介导 KRAS 的靶向下调
摘要：KRAS 是一种经过充分验证的抗癌治疗靶点，其转录下调已被证明对具有异常 KRAS 信号传导的肿瘤细胞具有致命性。G-四链体 (G4) 是一种非典型核酸结构，可介导中心法则事件，例如 DNA 修复、端粒延长、转录和剪接事件。G4 是极具吸引力的药物靶点，因为它们比 B-DNA 更球形，能够实现更具选择性的基因相互作用。此外，它们的基因组普遍性在致癌启动子中增加，它们的形成在人类癌症中增加，并且它们可以通过小分子或靶向核酸进行调节。文献中描述了多种 G4 的推定形成，但对这些结构具有选择性的化合物尚未能够区分主要结构的生物学贡献。利用无细胞筛选技术、新型吲哚喹啉化合物的合成和 KRAS 依赖性癌细胞的细胞模型，我们描述了在 KRAS 启动子 G4 近区和 G4 中区之间进行选择的化合物，将化合物的细胞毒活性与 KRAS 调节相关联，并强调 G4 中区作为进一步靶向努力的先导分子非规范结构。