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急性淋巴细胞白血病的遗传星座
急性淋巴细胞白血病（ALL）是由多种复发遗传畸变的星座驱动的异质癌。样品骨髓的易感性可以轻松进入癌细胞，并可以深入探索所有驱动全部的遗传学。自然而然地使用了每个新的GE网络工具，所有人的遗传星座通常是第一个探索的边界。这些深度探索导致了所有遗传星座的详细图（图1），这是世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类的基础。从1960年代建立核分型和染色体带时，调查人员开始了这项60年的发现旅程。此发现始于异常的整个染色体拷贝数，称为非整倍性。多余的染色体> 50，也称为高二倍体，是最常见的驱动因素（图1）。易位，其中一块染色体被异常融合，导致发现费城（pH）染色体T（9; 22）/ bcr :: abl1 and t（1; 19）/ tcf3 :: pbx1。不会更改诸如t（12; 21）/ etv6 :: runx1之类的频带模式的易位花费更长的时间才能屈服。与此发现并行的是更好的治疗方法。通过更好的治疗方法，研究人员发现这些遗传驱动因素是预后的，即他们预测复发的风险。遗传亚型的这种预后价值产发了遗传风险分层，并最终以遗传驱动的治疗，例如添加伊马替尼和dasatinib对pH值的添加。2使用单然而，核型淋巴细胞的困难以及对许多不同诊断平台的需求，例如多种荧光原位杂交（FISH）探针，有限的广泛使用遗传分层。在2000年代，基因阵列诱人地承诺了一个平台来询问所有人的遗传驱动因素。基因ex Prassion微阵列同时测量了数以万计基因的表达lev els，它允许发现“新颖”亚型1（后来发现是DUX4亚型）和pH样亚型。
ASEP：通过 RNA 测序对群体中个体间等位基因特异性表达进行基因检测
等位基因特异性表达 (ASE) 分析可量化二倍体个体中两个等位基因的相对表达，是识别顺式调控基因表达变异的有力工具，而顺式调控基因表达变异是个体间表型差异的基础。现有的基因水平 ASE 检测方法每次仅分析一个个体，因此无法解释个体间共享的信息。无法容纳这种共享信息不仅会降低检验能力，而且难以解释个体间的结果。然而，当只有 RNA 测序 (RNA-seq) 数据可用时，跨个体的 ASE 检测具有挑战性，因为数据通常包括未观察到的顺式调控 SNP 杂合或纯合的个体，从而导致样本异质性，因为只有杂合个体才对 ASE 具有信息性，而纯合个体的表达则均衡。为了同时对多个个体的信息进行建模并解释这种异质性，我们开发了 ASEP，这是一种具有受试者特定随机效应的混合模型，用于解释同一基因内的多 SNP 相关性。ASEP 只需要 RNA 测序数据，并且能够检测一种条件下的基因水平 ASE 和两种条件（例如，治疗前和治疗后）之间的差异 ASE。广泛的模拟证明了 ASEP 在各种情况下的令人信服的性能。我们将 ASEP 应用于人类肾脏 RNA 测序数据集，识别出 ASE 基因，并通过两项已发表的 eQTL 研究验证了我们的结果。我们进一步将 ASEP 应用于人类巨噬细胞 RNA 测序数据集，识别出显示 M0 和 M1 巨噬细胞之间存在差异 ASE 证据的基因，并通过心脏代谢特征相关的全基因组关联研究的结果证实了我们的发现。据我们所知，ASEP 是第一种仅需使用 RNA 测序数据即可在人群水平上进行基因水平 ASE 检测的方法。随着 RNA-seq 的日益普及，我们相信 ASEP 将非常适合针对人类疾病的各种 ASE 研究。
图S1
（a）使用SUP-B15 Cas9单克隆，SGRNA库的慢病毒转导效率。（b）使用KOPN-8 CAS9单个克隆在CRISPR屏幕的“初始”和“最终”点收集的NGS样品中SGRNA读数的分布。（c）使用SUP-B15 Cas9单个克隆在CRISPR屏幕的“初始”和“最终”点收集的NGS样品中SGRNA读数的分布。（d）使用KOPN-8 CAS9单个克隆在CRISPR屏幕上收集的NGS样品的PCA分析。（E）使用SUP-B15 Cas9单个克隆在CRISPR屏幕的“初始”和“最终”点收集的NGS样品的PCA分析。（f）使用KOPN-8 CAS9单个克隆，针对CRISPR屏幕中36个RNA和DNA甲基化机械基因的SGRNA的CRISPR得分。CRISPR得分已针对阴性对照SGRNA的平均得分进行标准化（设置为0.0）。（g）使用SUP-B15 Cas9单克隆，针对CRISPR筛选中36个RNA和DNA甲基化机械基因的SGRNA的CRISPR得分。CRISPR得分已针对阴性对照SGRNA的平均得分进行标准化（设置为0.0）。（h）在KOPN-8 CAS9克隆＃2中靶向Znf217的25个SGRNA的计数。（i）读取针对SUP-B15 Cas9克隆＃1中Znf217的25个SGRNA的计数。（j）读取25个针对Znf217的SGRNA的计数，SUP-B15 Cas9克隆＃2。（k）ZnF217在不同的B-ALL亚型和健康的骨髓中的表达。Znf217表达数据来自白血病（MILE）研究的微阵列创新（登录GSE13159）。n = 70，MLL-R; BCR-ABL1 n = 122; n = 237，类似于bcr- abl1； n = 40用于高二倍体； TCF3-PBx1的n = 36; ETV6-RUNX1的n = 58; n = 73用于健康的BM。使用两尾t检验计算p值。** p <0.01; *** p <0.001。
简历 Samuel Muiruri Kariuki 博士
Anwar Aliya Fathima、Mary Sanitha、Leena Tripathi、Samwel Muiruri (2022) 木薯（Manihot esculenta）的食品和生物能源双重用途：综述。粮食和能源安全（已接受）Samwel K. Muiruri、Valentine O. Ntui、Leena Tripathi、Jaindra N. Tripathi (2021) 提高木薯（Manihot esculenta）耐旱性的机制和方法，当代植物生物学，28,100227，2214-6628。https://doi.org/10.1016/j.cpb.2021.100227。 Alice Lunardon、Samwel Muiruri Kariuki、Michael J. Axtell (2021) 番茄和本氏烟中瞬时引入的转基因中多顺反子人工微小 RNA 和反式 siRNA 的表达和加工。植物杂志，4，106，1087-1104。DOI：https://doi.org/10.1111/tpj.15221 Ogden, Aaron J.、Jishnu J. Bhatt、Heather M. Brewer、Jack Kintigh、Samwel M. Kariuki、Sairam Rudrabhatla、Joshua N. Adkins 和 Wayne R. Curtis 2020。“干旱和恢复期间的韧皮部渗出物蛋白谱揭示了番茄维管系统中的非生物应激反应”国际分子科学杂志 21，号。 12：4461。https://doi.org/10.3390/ijms21124461 Muiruri, KS、Britt, A.、Amugune, NO、Nguu, EK、Chan, S. 和 Tripathi, L. (2017)。在栽培三倍体和野生二倍体香蕉（芭蕉属）中表达着丝粒特异性组蛋白 3 (CENH3) 变体。植物科学前沿，8, 1034。DOI：10.3389/fpls.2017.01034 Muiruri, KS、Britt, A.、Amugune, NO、Nguu, E.、Chan, S. 和 Tripathi, L. (2017)。利用线粒体和核标记进行香蕉显性等位基因系统发育和组成亚基因组单倍型推断。基因组生物学与进化，9(10)，2510-2521 10.1093/gbe/evx167 。Tripathi, JN、Ntui, VO、Ron, M.、Muiruri, S. K.、Britt, A. 和 Tripathi, L. (2019)。利用 CRISPR/Cas9 编辑香蕉属 B 基因组中的内源性香蕉条纹病毒，克服了香蕉育种中的一大难题。通讯生物学，2(1)，46。https://doi.org/10.1038/s42003-019-0288-7
使用生物技术在番茄中创建或转移新颖性状
番茄（Lycopersicon esculentum）通常被认为是植物育种成功的典型，并且通过使用生物技术而有可能进一步证明。对番茄作为基因工程模型系统的兴趣部分是由于过去50年来对Lycopersicon属所做的大量工作。这项工作包括收集乳杆菌及其野生亲戚的种质，创建染色体的添加和易位库存，发现或创建> 1200个单基因突变体（Stevens and Rick。1986）。 从野生种类的抗性基因转移。 为突变体或抗性基因的数量创建了近乎异构的线，以及clas -sical遗传图的发展（Tanksley等，1990）。 具有> 300个标记物，包括突变体，同工酶和抗性基因。 番茄作为研究系统的吸引力也是由于该物种将其用于基因工作的特征。 L. esculentum及其野生亲属是二倍体物种，2n = 24，并且适合局部逻辑研究。 L. esculentum易于自我授粉或交叉，以相对较高的种子组融合。 L. esculentum具有相对较小的基因组（0.7 pg）。 几乎没有重复的基因座（Rick，1971； Tanksley等，1987）。 关于L. esculentum及其野生亲戚的种植，遗传学和生物学的绝佳中心资源是“ The Tomato Crop”（Astherton and Rudich，1986）。 可以在番茄遗传合作社的年度出版报告中找到Lycopersicon可用的植物材料清单。1986）。从野生种类的抗性基因转移。为突变体或抗性基因的数量创建了近乎异构的线，以及clas -sical遗传图的发展（Tanksley等，1990）。具有> 300个标记物，包括突变体，同工酶和抗性基因。番茄作为研究系统的吸引力也是由于该物种将其用于基因工作的特征。L. esculentum及其野生亲属是二倍体物种，2n = 24，并且适合局部逻辑研究。L. esculentum易于自我授粉或交叉，以相对较高的种子组融合。L. esculentum具有相对较小的基因组（0.7 pg）。几乎没有重复的基因座（Rick，1971； Tanksley等，1987）。关于L. esculentum及其野生亲戚的种植，遗传学和生物学的绝佳中心资源是“ The Tomato Crop”（Astherton and Rudich，1986）。可以在番茄遗传合作社的年度出版报告中找到Lycopersicon可用的植物材料清单。在最近的一篇文章中。Hille等。 （1989）总结了在番茄改善中最广泛的术语意义上的生物技术。 而不是在这篇出色的文章中重复材料。 本讨论的重点是概述新兴技术用于番茄改进的能力和潜在价值。 使用分子开发在两种分子技术上使用分子发展中的进展。 使用TI介导的基因转移的RFLP图创建/使用RFLP图以及将外源DNA引入植物基因组。 如果人们还考虑了“生物技术”的标题培养，则也可以考虑原生质体融合和再生的植物改善的可能性。 当前的番茄RFLP图可能是较高的植物基因组中最合理的图（Tanksley等，1990）。 一旦创建。 RFLP地图有几种用于植物改进的用途。 该地图可用于定位和识别感兴趣基因的分子制造商（年轻和坦克。Hille等。（1989）总结了在番茄改善中最广泛的术语意义上的生物技术。而不是在这篇出色的文章中重复材料。本讨论的重点是概述新兴技术用于番茄改进的能力和潜在价值。使用分子开发在两种分子技术上使用分子发展中的进展。使用TI介导的基因转移的RFLP图创建/使用RFLP图以及将外源DNA引入植物基因组。如果人们还考虑了“生物技术”的标题培养，则也可以考虑原生质体融合和再生的植物改善的可能性。当前的番茄RFLP图可能是较高的植物基因组中最合理的图（Tanksley等，1990）。一旦创建。RFLP地图有几种用于植物改进的用途。该地图可用于定位和识别感兴趣基因的分子制造商（年轻和坦克。1989）。 曾经已经确定了紧密连接的分子标记。 标记可用于间接筛选感兴趣的基因。 ，因此促进了所需的主要基因的快速转移，同时最大程度地减少了连锁阻力（Tanksley等。1989; Tanksley，1989）。 RFLP映射可以进一步用于识别与重要定量性状相关的基因组区域。1989）。曾经已经确定了紧密连接的分子标记。标记可用于间接筛选感兴趣的基因。，因此促进了所需的主要基因的快速转移，同时最大程度地减少了连锁阻力（Tanksley等。1989; Tanksley，1989）。RFLP映射可以进一步用于识别与重要定量性状相关的基因组区域。一旦确定了这些区域，就可以使用该信息来促进影响定量特征的基因的转移（Paterson等，1988; Tanksley等人.. 1989）。
转化系统，基因沉默和基因编辑技术
卵骨是一组多样的孢子形成生物，包括数百种臭名昭著的病原体。其中几个在全球隔离名单上，严格受国家和国际法律的监管，以防止其传播（Rossmann等人。，2021）。宿主包括主要的栽培鱼类和植物物种，以及天然生态系统中的许多动物和植物物种（Cao等人，2012年； Fern Andez-Ben Eitez等。，2008年； Kamoun等。，2015年； van den Berg等。，2013年）。卵形构成了一种分类学不同的和大的真核微生物，它与真菌具有某些生理和形态学特征（例如，菌丝的形成和不同的目的孢子类型），但在系统源上是与Heterokont Algae（Baldauf等人（Baldauf等，2000; latijnhouers et and; <，2003）。卵菌和真菌可以通过只有卵菌具有的几种生化和细胞学特征来区分：a）纤维素是其菌丝壁的主要微纤维成分； b）含有磷酸化的B - （1,3） - 米麦葡萄糖的细胞质致密体/纤维打印液泡； c）在配子形成之前的减数分裂的二倍体thalli； d）线粒体带有肾小管crista；最终e）A -ε-二氨基二酰胺酸赖氨酸合成途径（Beakes等，2012年）。在其系统发育多样性中反映了卵形壮成长的大量环境条件和宿主。，2017年）。，2012年； de Bruijn等。，2012年； Fabro等。，2011年）。在过去的几十年中，宿主的卵形相互作用研究结合了基因组学和转录组学对卵菌如何感染其宿主有了充分的了解（Burra等人。意识到许多相互作用的分子的作用对于针对性的管理策略而言至关重要。已经确定，卵蛋白分泌了一系列效应子蛋白，可修饰宿主的免疫系统以促进感染（Bozkurt等人然而，尚未在感染过程中由不同的卵菌病原体产生的大量分子。用于对这些体内的功能分析，以基因修改卵菌的技术，例如RNAi（Saraiva等，2014； Whisson等人，2005年），稳定的转换（Judelson等人。，1993）或CRISPR/CAS（Fang and Tyler，2016年）至关重要。与真菌相比，卵形的分子技术的发展速度较慢，并且与真菌相比，目前仅限于相对较少的物种，并且效率低。由于卵菌中的异质性，需要针对每个物种以及在物种中优化每个菌株的转移方案。因此是
农业基因组学手册
1. Lowell, JT 等人 (2021) 四染色体规模基因组和全基因组注释可加速山核桃树育种。Nat Commun 12, 4125。DOI：10.1038/s41467-021-24328-w 2. Hufford, MB 等人 (2021) 26 种不同玉米基因组的从头组装、注释和比较分析。Science 373, 6555。DOI：10.1126/science.abg5289 3. Sun, X. 等人 (2020) 分阶段二倍体基因组组装和全基因组为苹果驯化的遗传历史提供了见解。Nat Genet 52, 1423–1432。 DOI：10.1038/s41588-020-00723-9 4. Liu, Y. 等人 (2020) 野生和栽培大豆细胞的全基因组。Cell 182, 1 162-176。DOI：10.1016/Cell 2020.05.023 5. Kingan, SB 等人 (2019) 使用 PacBio Sequel II 系统对单个野外采集的斑点灯笼蝇 (lycorma delicatula) 进行高质量基因组组装，GigaScience 8, 10, giz122。DOI：10.1093/gigascience/giz122 6. Samils, B. 等人(2021) 开发一种 PacBio 长读测序检测方法，用于高通量检测小麦根结线虫前部的杀菌剂抗性。Microbiol 12, 1610。DOI:10.3389/fmicb.2021.692845 7. Hou, Z., et al. (2021) 对中国新发现的松木线虫昆虫媒介进行比较转录组分析，揭示与宿主植物适应相关的假定基因。BMC Genomics 22, 189。DOI: 10.1186/s12864-021-07498-1 8. Bickhart, DM, et al. (2019) 通过结合长读组装和邻位连接将病毒和抗菌素耐药性基因分配给复杂微生物群落中的微生物宿主。 Genome Biol 20, 153。DOI：10.1186/s13059-019-1760-x 9. 联合国 (2019) 世界人口增长速度放缓，预计到 2050 年将达到 97 亿，并可能在 2100 年左右达到峰值，达到近 110 亿 10. Owen, JR 等人 (2021) 利用 CRISPR-Cas9 系统在牛受精卵中一步生成靶向敲入小牛。BMC Genomics 22, 118。DOI：10.1186/s12864-021-07418-3 11. Kosicki, M. 等人 (2018) 修复 CRISPR-Cas9 诱导的双链断裂会导致大量缺失和复杂的重排。自然生物技术，36，765-771。
Milademetan 是治疗默克尔细胞癌的高效 MDM2 抑制剂
简介 肿瘤抑制蛋白 p53 在癌细胞周期中起着至关重要的作用 (1, 2)。大约 50% 的癌症都存在 TP53 基因突变 (2, 3)。在具有 WT p53 的细胞中，由于细胞应激或 DNA 损伤而激活 p53 会导致许多 p53 靶基因的转录激活，从而导致细胞周期停滞、凋亡或衰老 (1, 2, 4)。细胞中的 WT p53 水平受负反馈回路调节。激活的 p53 与 MDM2 基因中的 p53 反应元件结合，导致 MDM2 表达增加。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，反过来又与 p53 结合并泛素化，导致其被蛋白酶体降解 (5–9)。因此，MDM2 是 p53 的重要调节因子，可以成为具有 WT p53 的癌症的有效治疗靶点。多年来，人们一直对通过药物抑制 MDM2 来稳定 p53 感兴趣，尤其是对于伴有 MDM2 扩增的癌症，包括脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和白血病 (2, 10–12)。目前有几种针对 MDM2-p53 相互作用的 MDM2 抑制剂正在临床试验中用于治疗这些癌症 (2)，尽管没有一种抑制剂获得 FDA 批准用于任何治疗用途。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种高度侵袭性的皮肤神经内分泌癌，发病率很高 (13–15)。MCC 经常转移到淋巴结和远处器官，包括肝脏、骨骼、胰腺、肺和脑 (13–15)。MCC 有两种不同的病因。克隆整合的默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 存在于病毒阳性的 MCC (MCCP) 中。这些肿瘤的肿瘤突变负荷较低，具有接近正常的二倍体基因组 (14–20)。相反，病毒阴性 MCC (MCCN) 肿瘤是由慢性紫外线照射引起的，导致高突变负荷和强烈的紫外线突变特征 (14–20)。尽管病因不同，但两种形式的 MCC 都表现出相似的组织学、侵袭性表型和对治疗的反应，表明它们扰乱了相似的致癌途径。虽然 MCCN 通常含有 TP53 和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子 (RB1) 的功能丧失突变，但 MCCP 通常含有 WT p53 和视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白 (14、15、20–22)。大约 80% 的 MCC 肿瘤是 MCCP，其中大多数具有 WT p53 (16、18、20、23–26)。
微藻驯化面临的巨大挑战
“微藻”一词是指具有光合作用的单细胞细胞，包括来自两个生命领域的生物，即细菌（蓝藻）和来自初级（古藻体）或次级（例如，原生藻）内共生事件的各种真核生物演化支。尽管微藻在分类学上分布广泛，但它们具有一些共同的特征，使它们在某种程度上“相似”。产氧光合作用源自共同的起源，这使得微藻在营养网络中作为初级生产者占有重要地位。它们是单细胞的或形成非常小的菌落，其培养依赖于常见的方法，提供光、二氧化碳、水和营养物质。微藻可产生有价值的分子，如聚糖、脂质、色素、蛋白质等。因此，尽管“微藻”一词在植物学或分类学意义上并不恰当，但它在生态学和人类工业中有着其合法的含义。这既是将知识从一种生物体转移到另一种生物体时的弱点，也是解决类似生物技术问题时的优势。过去十年，发展以微藻为基础的产业已成为一项社会挑战。气候紧急情况和耕地压力使得每天对新型无碳和可持续生产的需求更加迫切。应用范围从食品、健康、绿色化学到生物燃料，有望利用从大气或碳排放行业捕获的二氧化碳生产生物分子。在这种背景下，“藻类行业”应运而生，聚集了专门从事藻类培养、收获、提取工艺和生物精炼的参与者。将野生藻类菌株转化为“藻类作物”，即“驯化”微藻，代表着一项艰巨的任务，因为可能存在感兴趣的初始特征，如相对较高的油、碳水化合物、色素等，但提高、可重复和可扩展产量的道路极具挑战性。农业领域可以吸取一些经验教训，为微藻领域的研究提供新的刺激。当人们在大自然中行走时，他或她会发现类似小麦、玉米、番茄、向日葵、油菜籽等的野生植物吗？与野生植物相比，农作物看起来又大又胖。此外，收获后，栽培种子很少逃逸并入侵未开垦地区。因此，植物驯化侧重于生产力和质量，而不是与野生群落竞争的适应性。野生植物和驯化植物之间的巨大差异表明，其他生命分支也应该可以获得产量的提高，请记住，栽培植物是二倍体，而目前大多数栽培的微藻是单倍体。
刺激哺乳动物胚胎发育的信号
胚胎发育受到钙（Ca 2+）信号的刺激，这些信号是通过受精的精子在卵细胞质中产生的。通过卵子形成卵。他们经过一个称为减数分裂的细胞分裂，在此过程中，它们的二倍体染色体数量减半，并通过越过新的遗传组合创建新的遗传组合。在形成过程中，卵还获得了产生Ca 2+信号所必需的细胞成分，并支持新形成的胚胎的发展。离子化钙是细胞在许多生物过程中使用的通用二信使，卵会形成“工具包”，这是信号传导所需的一组分子。 减数分裂停止了两次，这些逮捕由调节蛋白的复杂相互作用控制。 第一次减数分裂持续时间持续到青春期后，当时黄体激素激素刺激了减数分裂的恢复。 细胞周期在排卵前的第二个减数分裂分裂的中间再次停止。 男配子的结合发生在输卵管中。 配子融合后，精子从卵子的细胞内存储中释放了Ca 2+，在哺乳动物中，在哺乳动物的细胞内释放，然后是重复的Ca 2+尖峰，称为Ca 2+的振荡，在持续使用几个小时的细胞质中。 下游传感器蛋白有助于解码信号并刺激其他分子，这些分子的作用是正确发育所必需的，包括那些有助于防止其他精子细胞融合到卵中的分子，以及那些有助于从第二次减数分裂骤停，结束减数分裂并进入第一个有丝分裂细胞分裂的卵子的分子。离子化钙是细胞在许多生物过程中使用的通用二信使，卵会形成“工具包”，这是信号传导所需的一组分子。减数分裂停止了两次，这些逮捕由调节蛋白的复杂相互作用控制。第一次减数分裂持续时间持续到青春期后，当时黄体激素激素刺激了减数分裂的恢复。细胞周期在排卵前的第二个减数分裂分裂的中间再次停止。男配子的结合发生在输卵管中。配子融合后，精子从卵子的细胞内存储中释放了Ca 2+，在哺乳动物中，在哺乳动物的细胞内释放，然后是重复的Ca 2+尖峰，称为Ca 2+的振荡，在持续使用几个小时的细胞质中。下游传感器蛋白有助于解码信号并刺激其他分子，这些分子的作用是正确发育所必需的，包括那些有助于防止其他精子细胞融合到卵中的分子，以及那些有助于从第二次减数分裂骤停，结束减数分裂并进入第一个有丝分裂细胞分裂的卵子的分子。在这里我回顾了鸡蛋形成的主要步骤，讨论生成Ca 2+