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连续药物的建模和控制中的案例研究
摘要制药行业采用了无数的方式；从小分子到生物制剂，例如肽，单克隆抗体，双特异性抗体和病毒载体。这些产品的生产与产品本身一样多样。小分子是化学合成的；即通过一系列关键的化学转化，检查和恢复步骤。可以从天然存在的来源中分离出较大的分子（即人类，植物或其他微生物），或通过重组宿主（例如中国仓鼠卵巢（CHO），大肠杆菌或酿酒酵母）产生的，其中一些产品需要重组宿主以及对其他遗传材料的瞬时转染或瞬时转染或感染。在这些模式，行业，监管机构和学术界中，正在研究提高质量，效率，能力和一致性的技术。在这些技术中，连续制造（CM）尤其引起人们的关注，因为它可以允许设备尺寸降低和足迹，改善环境可持续性以及改进的过程控制。本论文通过三个独立案例研究中所述的高级建模，模拟和控制来支持连续制药制造的实施。第一批工作考虑了通过四个化学转化，工作和恢复步骤来制造用于制造小分子活性药物中间体（API）的虚拟植物。该植物用于不确定性定量，改进过程设计和新型过程控制策略的开发。第二件作品考虑了酵母pichia Pastoris的小球蛋白的产生。使用开放文献中的数据和MIT生成的数据开发和验证了用于拷贝数稳定性的模型。第三次工作涉及使用中国仓鼠卵巢细胞作为生产宿主的单克隆抗体（mAb）的产生。硬件注意事项，较低级别的监管控制以及对重大mab制造测试床的高级过程建模和控制。在本文中，记录并证明了系统级分析在连续制造中的好处。
3-氨基丙基三乙氧基硅烷 CAS N°:919-30-2
SIAR 人类健康结论总结 3-氨基丙基三乙氧基硅烷 (APTES) 已通过口服、皮肤和吸入途径进行了急性毒性测试。大鼠急性口服 LD 50 范围为 1570 至 3650 mg/kg bw。皮肤 LD 50 为 4.29 g/kg bw，水解物的 4 小时吸入 LC 50 大于 7.35 mg/L。暴露于 APTES 的饱和蒸气六小时并未杀死 5 只雄性或雌性大鼠中的任何一只（LT50 > 6 小时）。肾脏是口服和皮肤暴露毒性的目标器官。APTES 对皮肤和眼睛有严重的刺激性。在 Buehler 对豚鼠的研究中，30 只动物中有 7 只出现皮肤致敏反应。这种材料的水解产物在豚鼠最大剂量试验中不会引起致敏反应。大鼠反复吸入 147 mg/m 3 的 APTES 水解物可吸入气溶胶达四周，导致鳞状化生和微小肉芽肿性喉炎灶。兔子在 9 次重复皮肤剂量 17 或 84 mg/kg bw/day 或 3 次重复皮肤剂量 126 mg/kg bw/day 后未观察到全身毒性；接触部位 NOAEL 低于 17 mg/kg bw/day。在对大鼠进行的 90 天口服（管饲）研究中，APTES 的无可见不良反应水平 (NOAEL) 为 200 mg/kg bw/day。 APTES 已在数项细菌回复突变/Ames 试验、体外 V79 仓鼠肺细胞和中国仓鼠成纤维细胞染色体畸变试验、两项中国仓鼠卵巢细胞 HGPRT 基因突变试验和一项体内小鼠微核试验中进行了测试。体内和体外筛选试验均未发现任何遗传毒性的证据。在对大鼠进行的 90 天口服管饲研究中，在最高剂量水平（600 mg/kg/天）下，未观察到对发情周期和精子发生或生殖器官参数的影响。已确定大鼠口服（管饲）暴露 APTES 后，其发育影响的 NOAEL 值为 100 mg/kg bw/天，根据死亡和胃肠道溃疡计算的母体毒性 NOAEL 为 <0.5 mL/kg。环境 估计的分配系数 Log Kow 为 0.31，估计的水溶性为 7.6x10 5 mg/l；这些值可能不适用，因为该材料水解不稳定。20 o C 时的蒸气压为 0.02 hPa，熔点为 -70 o C，1013 hPa 时的沸点为 223 °C。光降解模型表明，由于与光化学诱导的 OH 自由基发生反应，在大气中的半衰期约为 2.4 小时。但是，由于 APTES 水解不稳定，因此光降解作为一种去除方式不太可能发生，预计不会成为显著的降解过程。APTES 在一系列与环境相关的 pH 值和温度范围内水解不稳定（t 1/2 < 1 小时）
新西兰数据表1产品名称
lutropin alfa是一种重组人黄体激素（R-HLH），该激素（R-HLH）源自中国仓鼠卵巢细胞系，已通过添加编码LHα-和β-链的人类基因进行了修改。R-HLH是一种人促性腺营养素激素，由指定为α-和β-亚基的两个非共价，非相同的蛋白质成分组成。这是一种大约29,000 da的分子量（MW）的糖蛋白激素。α-亚基是促性腺激素激素家族的所有四个成员共有的。α-亚基由92个氨基酸形成，并具有两个N-连接糖基化的位点（ASN 52和ASN 78）。五种二硫键有助于其三级结构。激素特异性的β-亚基长度为121个氨基酸，并具有一个N-连接糖基化的单个位点（ASN 30）。它包含六个二硫键。
Shingrix
Shingrix 重组水痘带状疱疹病毒糖蛋白 E 定性和定量组成 重构后，一个剂量（0.5 毫升）包含： 水痘带状疱疹病毒 1 糖蛋白 E 抗原 2,3 50 微克 1 水痘带状疱疹病毒 = VZV 2 佐剂，添加 AS01 B，含有： 植物提取物 Quillaja saponaria Molina，馏分 21（QS-21） 50 微克 3 来自明尼苏达沙门氏菌的-O-去酰基-4'-单磷酰脂质 A (MPL) 50 微克 3 通过重组 DNA 技术在中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞中产生的糖蛋白 E (gE) 有关辅料的完整列表，请参阅辅料列表部分 药物形式 注射用粉末和悬浮液。粉末为白色。悬浮液为乳白色、无色至淡褐色液体。临床特点 治疗指征 Shingrix 适用于预防带状疱疹 (HZ) 和带状疱疹后神经痛 (PHN)，具体如下：
Abrysvo，Inn-Inn-呼吸综合病毒疫苗（二价，重组）
2由中国仓鼠卵巢细胞中的DNA重组方法产生。辅助物质的完整列表，请参见第6.1节。3。药物形式的粉末和溶剂，用于准备注射溶液。粉末是白色的。溶剂是一种透明的无色液体。4。详细的临床数据4.1使用Abrysvo疫苗的指示指示：•针对合成呼吸道病毒引起的下呼吸道疾病的被动保护（RSV，RSV，英语呼吸道合胞病毒）在怀孕期间母亲疫苗接种后从出生到6个月大的婴儿。参见第4.2和5.1点。•对60岁及60岁以上的人进行主动免疫免疫，以针对由RSV引起的下呼吸道疾病。应根据官方建议使用该疫苗。4.2剂量和施用孕妇剂量的剂量应在怀孕的24至36周之间给予0.5 ml的剂量（请参阅第4.4和5.1点）。
核酸研究
图1。在各种动物DNA中，CpG缺乏与HPA II位点甲基化水平之间的相关性。水平的甲基化水平表示为线而不是点，因为难以准确定量HPA II和MSP I溴化乙锭染色模式之间的差异。CpG缺乏症已被表示为预期频率计算的FRAM的百分比，相关DNA的碱基组成。这些数字是由Setlow（26）和Fram参考15和G. Russell，D。Mkgeoch和J. Subak-Sharpe（Bee，Bee-Fly-Fly和Sea Amone）的未发表的数据收集的最接近的邻居数据的集合。（a）男人，（b）小鸡，（c）小鼠，（d）兔子，（e）BHK细胞（仓鼠），（f）海星，（g）海胆（echinus），（h）海胆（h）海胆（paracentrotus）（paracentrotus），（i）海洋羊水，（i）海洋空？
基于LPS去除的钩端螺旋体疫苗开发新策略
钩端螺旋体属的致病螺旋体是钩端螺旋体病的病原体。针对钩端螺旋体感染的细胞疫苗通常主要引起针对制剂中存在的血清型的 LPS 抗原的反应。没有合适的蛋白质候选物能够替代全细胞疫苗，因此需要新的疫苗开发方法来改善钩端螺旋体病的预防。我们的目标是开发一种基于 LPS 去除和蛋白质抗原暴露保护的独立于血清型的全细胞疫苗，以评估单价或双价疫苗对仓鼠同源和异源毒性钩端螺旋体的保护能力。钩端螺旋体经过热灭活，或用丁醇进行 LPS 提取，在某些情况下用甲醛进一步灭活。用同源或异源强毒血清型对仓鼠进行免疫和攻击，从幸存者身上采集血液和器官进行细菌定量、趋化因子评估，并通过蛋白质印迹分析血清抗体反应性和交叉反应性。用血清型 Copenhageni 或 Canicola 的热疫苗或低 LPS 疫苗免疫可使受到同源强毒细菌攻击的动物获得 100% 的保护。值得注意的是，与全细胞疫苗不同，用血清型 Canicola 生产的低 LPS 疫苗在受到强毒 Copenhageni 血清型的异源攻击时仅提供部分保护。用二价制剂免疫可使受到强毒血清型 Canicola 攻击的免疫动物获得 100% 的保护。生产的所有疫苗都能够消除受到攻击动物肾脏中的细菌。所有疫苗均能产生能够识别疫苗制剂中不存在的血清型抗原的抗体。所有免疫动物的 IFN γ、CXCL16、CCL5、CXCL10、CXCR6 和 CCR5 转录本均增加。结论：我们的结果表明，降低 LPS 的二价疫苗可能是一种针对异源性强毒血清型的有趣保护策略。除了理想的多价保护外，低 LPS 疫苗由于预期较低的致病性而特别有前景。
树突状聚合物的超分子体系结构可提供不可逆的抑制剂来阻断病毒感染
本质上，大多数已知的对象只有在超分子自组装中，例如蛋白质复合物和细胞膜。在这里，出现了树突状聚合物，该聚合物只有在自组装成二维超分子聚合物（2D-Suprapol）时，才抑制具有不可逆（病毒）机制的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）。单体类似物只能可逆地抑制SARS-COV-2，从而使该病毒在稀释后恢复感染性。组装后，2D-苏普醇在体外表现出显着的半抑制浓度（IC 50 30 nm）和叙利亚仓鼠模型中的体内具有良好的效果。使用冷冻-TEM，可以证明2D-Suprapol具有可控的侧向尺寸，可以通过调整pH值并使用小角度X射线和中子散射来调整，以揭示超分子组件的结构。提出了这种功能性的2D-Suprapol及其超分子结构，作为预防性鼻喷雾剂，可抑制病毒与呼吸道的相互作用。
粪便药代动力学和肠道微生物组对健康志愿者的口服omadacycline与万古霉素的影响
Omadacycline是IV和口服配方中可用的一种新型氨基甲基环素四环素，并获得美国食品和药物管理局的批准，用于成人的社区获得的细菌性肺炎以及急性细菌性皮肤和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。先前的研究已经揭示了其对C艰难梭菌的有效体外活性，包括抗气性核糖型027菌株和对其他CDI指导的抗生素抗性的菌株[9，10]。与万古霉素相比，CDI的仓鼠模型还显示出有利的Omadacycline结局，包括对肠道菌群的干扰少于万古霉素[11，12]。在临床试验中，在第3阶段研究中接受膜囊素的患者没有CDI病例[13]。然而，口服奥马德赛的粪便药代动力学（PK）尚未完全确定，并且尚未测量人类的微生物组变化。