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大麻素受体2结合位点中的水分子对新型配体的发现至关重要
大麻素受体2（CB 2 R）具有相当大的治疗和科学意义。因此，发现和调节这种回收物的新分子的发现，理想地选择性地对其最接近的相对相对的大麻素受体1，非常重要。在这项研究中，我们旨在发现使用硅离子座屏幕中的大型库来发现针对CB 2 R的新型配体。但是，由于CB 2 R结合位点由于其疏水性而难以针对硅方法，因此我们使用了各种筛选方法，包括将水分子放置在受体结合位点的预测水位位置，以及针对多个停靠设置和受体构象的筛选。我们系统地评估了这些不同的方法，以支持CB 2 R和其他受体的未来筛选。在当前工作中，每个设置都贡献了不同的内在活动的不同配体，与单个屏幕相比，总体上提高了命中率。，一个系列具有先前未描述的脚手架的高亲和力配体。
DNA编码的库筛选发现针对隐性变构结合位点的有效DNMT2抑制剂
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。根据作者/资助者，它是根据预印本提供的（未经同行评审的认证），他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年1月16日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2025.01.15.632061 doi：Biorxiv Preprint
果蝇中转录起始位点的注释
引入尽管居住在具有高重复密度的域中，但果蝇Melanogaster muller f元素基因还是在与正念基因相同的定量范围内表达（Riddle等人。2012）。比较Muller F和D元素基因的转录起始位点（TSS）附近的基序的类型和分布可以帮助阐明使Muller F元素基因在异性域中起作用的因素。主题分析的第一步是产生TSS的高质量注释，以定义搜索保守基序的区域。TSS的比较注释比编码区域的注释更具挑战性，因为5'和3'未翻译区域（UTR）的发展比编码区域更快，并且提供了支持注释的外部证据较少。例如，大多数基因查找器仅预测编码区域，而RNA-seq读取覆盖率数据通常没有提供足够的证据来推断TSS的精确位置。因此，与编码区域的注释相比，TSS的注释具有更高的不确定性程度。在某些情况下，我们可能只能定义一个可以找到TSS的基因组区域。本演练将说明使用D. biarmipes muller f element Project contig35 [8月。 2013（GEP/DOT）组件]。
使用深度卷积神经网络对基因表达和 DNA 结合位点定位进行预测建模
摘要 13 尽管测序革命已然到来，但迄今为止测序的大部分基因组仍然缺乏有关转录因子结合位点在调控 DNA 上的排列的任何信息。15 大规模并行报告基因检测 (MPRA) 有可能通过测量由调控区域的数千个突变变体驱动的基因表达水平来显著加速我们的基因组注释。然而，对此类数据的解释 18 通常假设调控序列中的每个碱基对都独立地对基因 19 表达作出贡献。为了能够以考虑调控序列上远距离碱基之间可能存在的相关性的方式分析这些数据，我们开发了深度学习 21 自适应调控序列标识符 (DARSI)。该卷积神经网络利用 22 MPRA 数据直接从原始调控 DNA 序列预测基因表达水平。通过利用这种预测能力，DARSI 系统地识别了转录因子在单碱基对分辨率下在调控区域内结合的位点。为了验证其预测，我们将 DARSI 与精选数据库进行了对比，证实了其在预测转录因子结合位点方面的准确性。此外，DARSI 预测了新的未映射结合位点，为未来的实验铺平了道路，以确认这些结合位点的存在并识别靶向这些位点的转录因子。因此，通过自动化和改进调控区域的注释，DARSI 生成了可付诸实践的预测，这些预测可以为理论-实验循环的迭代提供信息，旨在实现对转录控制的预测性理解。
使用DNA metabarcoding鉴定来自Kappaphycus alvarezii栽培地点的细菌成分，这些位点被印度尼西亚Sumbawa的Labuhan Sangoro感染了Ice-Ice
摘要。Labuhan Sangoro，位于印度尼西亚西努萨·坦加拉（West Nusa Tenggara）的萨利赫湾（Saleh Bay），是印度尼西亚西努萨（Nusa Tenggara）的摄政区，是用于种植海藻物种Kappaphycus alvarezii的地区之一。在2023年，由于冰冰疾病爆发，耕作活动造成了农作物衰竭。这一事件造成了农民的巨大劳动力和财务损失。怀疑生物学因素（细菌）在这种疾病的出现中起作用。因此，这项研究旨在（1）识别生活在水域中的细菌（冰冰感染的海藻种植地点）和（2）寻找负责引起冰冰疾病的潜在细菌。这项研究的目标是分子鉴定已知感染K. alvarezii的潜在细菌，从而导致该疾病。本研究中使用的方法是探索性描述性的。从4点收集样品（K. alvarezii栽培位置被冰冰感染）。每个点由2个深度（表面和底部水）表示。sampels分析采用元法编码（EDNA）分析采用与培养的方法。这种方法可用于检查环境样品中可用的基因组，从而允许鉴定更广泛的细菌种类。因此，这种方法提供了更大的机会发现引起冰冰疾病的潜在细菌。在这项研究中，已经全面理解了两个深度（表面和底水）的细菌组成。和伪胞虫sp。负责在有机物分解，营养回收，支持初级生产和维持生态系统平衡中重要作用的主要门是蓝细菌和蛋白质细菌。K。Alvarezii培养中的冰冰疾病与某些细菌物种（如Vibrio spp）有关。在采样位置也发现了。关键词：环境DNA，Ice-Ice病，K。Alvarezii，海洋细菌，萨利赫湾。
新型人源化 LIV-1 抗体的 ADC 位点...
LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，也是转移性乳腺癌中的雌激素调节基因。虽然正常组织表达有限，但研究发现 LIV-1 在乳腺癌（93%）以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宫癌（30%）中过表达 [1]。LIV-1 被认为是开发 ADC 疗法的有吸引力的细胞表面靶点之一。为了开发下一代 LIV1 靶向 ADC，我们生成了 48D6，这是一种专有的新型人源化抗 LIV-1 mAb，具有高亲和力、特异性、内化能力、独特表位和改进的小鼠药代动力学特征。体外研究表明，乳腺肿瘤细胞（如 MDA-MB-468 和 MCF-7）对 Topo I 抑制剂的敏感性高于 MMAE。因此，我们利用糖基转移酶介导的位点特异性结合生成了两种基于 Topo I 抑制剂的 ADC（ADC-1 和 ADC-2）。ADC-1 和 ADC-2 的药物抗体比 (DAR) 均为 4，但具有两种不同的 Topo I 抑制剂有效载荷。还合成了具有相同位点特异性结合和 DAR4 的基于 MMAE 的 ADC（ADC-3）作为对照。与 SGN-LIV1A 类似物 (DAR4) 或 ADC-3 相比，ADC-1 和 ADC-2 在体外对表达人 LIV-1 的肿瘤细胞表现出相似且特定的细胞毒活性。在人 LIV-1 转染的 MDA-MB-468 三阴性乳腺癌 (TNBC) 肿瘤模型中，ADC-1 或 ADC-2 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，并且比 SGN-LIV1A 类似物或 ADC-3 更有效3 mg/kg剂量下第30天肿瘤生长抑制（TGI）%为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5%、SGN-LIV1A类似物57.0%；3 mg/kg剂量下，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总有效率（ORR，肿瘤体积较基线减少50%）为0%，ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。6 mg/kg剂量下，第42天ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，CR率分别为90%和100%。ADC-1和ADC-2在3和6 mg/kg剂量下，小鼠体重均无明显变化。 ADC-1 和 ADC-2 增强的抗肿瘤活性可能是由于 48D6 与 LIV-1 的高亲和力结合以及 Topo I 抑制剂在乳腺肿瘤细胞中的高细胞毒性所致。这些数据值得进一步研究领先的 LIV-1 靶向 ADC（ADC-1 和 ADC-2），作为 LIV-1 阳性乳腺癌和其他实体肿瘤的潜在下一代治疗剂。
使用反相色谱法测定第三代位点特异性 ADC 的 DAR。indd
色谱柱： YMC-Triart Bio C4 (30 nm, 3 µm) 150 x 4.6 mm ID 货号： TB30S03-1546PTH 洗脱液： A) 0.1% TFA 水溶液 B) 0.1% TFA 乙腈溶液 梯度： 30%B (0-2.2 min), 30-46%B (2.2-44 min), 46-90%B (44-53 min), 90%B (53-59 min) 流速： 1.0 mL/min 温度： 60 °C 检测： UV 280 nm 进样量： 0.7 µL 样品： 站点专用，第三代 ADC (内部生产，浓度 20 mg/mL)
吉泊汀和佐利氟达星如何稳定与细菌IIA型拓扑异构酶的DNA裂解复合物？1.金属结合位点的实验定义
摘要：21 世纪实验结构生物学面临的挑战之一是观察化学反应的发生。金黄色葡萄球菌 (S. aureus) DNA 旋转酶是一种 IIA 型拓扑异构酶，可产生暂时的双链 DNA 断裂来调节 DNA 拓扑结构。吉泊汀、佐利氟达星和喹诺酮类莫西沙星等药物可以稳定这些通常短暂的 DNA 链断裂并杀死细菌。在相同的 P6 1 空间群 (a = b ≈ 93 Å，c ≈ 412 Å) 中，已解析出含有吉泊汀前体 (2.1 Å GSK2999423) 或双裂 DNA 和佐利氟达星 (或其前体 QPT-1) 的未裂解 DNA 的晶体结构。这表明可能可以观察到该 P6 1 空间群中的两个 DNA 切割步骤（和两个 DNA 连接步骤）。这里，解决了这种晶体形式的 2.58 Å 异常锰数据集，并重新细化了这种晶体形式的四个先前的晶体结构（1.98 Å、2.1 Å、2.5 Å 和 2.65 Å）以阐明晶体接触。这些结构清楚地表明了单一移动金属机制——在附带的（第二篇）论文中提出。先前发表的酵母拓扑异构酶 II 的 2.98 Å 结构，它在晶体二重轴周围具有静态无序，被发表为在一个活性位点包含两种金属。这个 2.98 Å 酵母结构的重新细化坐标与其他 IIA 型拓扑异构酶结构一致，在两个不同的活性位点各只有一个金属离子。
成像和蛋白质组学工具包用于研究细胞器接触位点
细胞器接触位点是通过分子绑扎复合物并置两个异源膜的区域。这些接触位点在轨道间通信和细胞功能整合中很重要。但是，可视化这些微小的焦点并识别接触位点蛋白质组一直具有挑战性。近年来，已经开发出基于荧光的方法来可视化细胞器的动态物理相互作用，而接近标记方法的方法有助于在接触位点促进蛋白质组织。在这篇综述中，我们解释了这些接触站点记者的设计原理：一种基于内源性系和/或绑定络合物如何定位到接触位点的双轨相互作用机制。我们将联系站点记者分为三类：（i）单蛋白系统，（ii）带有细胞器接近的活性报告信号的两个组件系统，以及（iii）接触站点蛋白质组的记者。我们还突出了具有高时间空间分辨率的高级成像分析，以及用于检测接触位点的机器学习算法的使用。
ARX517 的临床前表征，这是一种用于治疗转移性去势抵抗性癌症的位点特异性稳定 PSMA 靶向抗体-药物偶联物
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种晚期疾病，患者最终无法接受标准雄激素剥夺疗法，并且存活率较低。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已被证实为 mCRPC 肿瘤抗原，在肿瘤中过表达，在健康组织中表达较低。利用我们在选定位点将合成氨基酸掺入蛋白质的专有技术，我们开发了 ARX517，这是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗 PSMA 抗体位点特异性地与微管蛋白抑制剂偶联，药物与抗体的比例为 2。结合 PSMA 后，ARX517 被内化和分解代谢，导致细胞毒性有效载荷传递和细胞凋亡。为了最大限度地减少过早的有效载荷释放并最大限度地向肿瘤细胞传递，ARX517 采用不可裂解的聚乙二醇接头和稳定的肟偶联，通过合成氨基酸蛋白质掺入实现，以确保