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World File Search System免疫治疗
胶质母细胞瘤的免疫治疗：当前进展与挑战
胶质母细胞瘤是一种高度致命的脑癌，采用目前的标准治疗（包括手术、放疗和化疗）治疗时，平均生存期不到 15 个月。随着免疫疗法在晚期黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌等其他侵袭性癌症中取得的最新成功，胶质母细胞瘤已成为免疫疗法研究的前沿。对治疗的耐药性一直是众多实验候选药物面临的主要挑战，迄今为止尚未批准任何用于胶质母细胞瘤的免疫疗法。肿瘤内和肿瘤间的异质性、固有的免疫抑制环境和肿瘤可塑性仍然是需要克服的障碍。此外，中枢神经系统和外周免疫系统之间独特的组织特异性相互作用对免疫疗法提出了额外的挑战。尽管如此，有足够的证据表明这些挑战是可以克服的，并且免疫疗法仍在胶质母细胞瘤中得到积极应用。本文回顾了胶质母细胞瘤的主要免疫疗法候选药物，重点关注免疫检查点抑制剂、髓系靶向疗法、疫苗和嵌合抗原受体 (CAR) 免疫疗法。我们进一步深入了解了耐药机制，以及我们对这些机制的理解如何为更有效的胶质母细胞瘤免疫疗法铺平道路。
肾细胞癌的免疫治疗 未来就在眼前
1 雷恩大学、INSERM、EHESP（公共卫生高级研究学院）、IRSET（健康、环境和工作研究所），UMR 1085，35000 雷恩，法国； antoine.deleuze@chu-rennes.fr（广告）; judikael.saout.1@univ-rennes1.fr（JS）； frederic.dugay@chu-rennes.fr（FD）; romain.mathieu@chu-rennes.fr（RM）; marc-antoine.belaud-rotureau@chu-rennes.fr（M.-AB-R.）; nathalie.rioux-leclercq@chu-rennes.fr (NR-L.) 2 法国雷恩 35000 Eugene Marquis 中心肿瘤医学系； l.crouzet@rennes.unicancer.fr（LC）; b.laguerre@rennes.unicancer.fr (BL) 3 法国雷恩大学医院细胞遗传学系，35000 4 法国雷恩大学医院泌尿科，35000； benoit.peyronnet@chu-rennes.fr（BP）; gregory.verhoest@chu-rennes.fr（GV）; karim.bensalah@chu-rennes.fr (KB) 5 病理学系，大学医院，35000 雷恩，法国 * 通讯地址：jacquet.sf@gmail.com;电话：+33-2-99-28-42-79；传真：+ 33-2-99-28-42-84
免疫治疗在晚期肾细胞癌中的作用
免疫疗法是癌症治疗中一种相对较新的治疗方法。随着过去十年的多项进展，这种特殊的治疗方法已被认为对不同类型的癌症（黑色素瘤、肺癌、头颈癌、尿道癌和肾细胞癌）极为重要（7）。免疫疗法包括使用和增强免疫系统本身，以检测和消除癌细胞，产生持久的反应和有效的消退，以及预防转移（6、8、9）。免疫治疗策略包括使用免疫系统调节剂、单克隆抗体（MAb）、疫苗以及最近的免疫检查点抑制剂（7、9、10）。本研究旨在对使用免疫系统作为治疗 aRCC 的治疗策略及其对患者生存和生活质量的影响进行系统评价。
癌症免疫治疗中的新型先天免疫检查点
癌细胞的消除主要取决于免疫系统。然而，癌症已经进化出各种防御机制来逃避免疫监控，从而导致肿瘤进展。补体因子 H (CFH) 因其抑制补体系统替代途径的功能而闻名，最近被确定为癌症中重要的先天免疫检查点。CFH 介导的免疫抑制增强了肿瘤细胞逃避免疫识别的能力，并产生了免疫抑制性肿瘤微环境。本综述探讨了 CFH 作为癌症控制中的先天免疫检查点的分子基础、与免疫细胞的相互作用、临床后果和治疗可能性。还探讨了在癌症免疫治疗中使用 CFH 作为靶点的困难和机遇。
新辅助治疗中的免疫治疗相关肝毒性...
免疫检查点抑制剂 (ICI) 可改善不同类型癌症（包括乳腺癌）患者的临床疗效。KEYNOTE-522 试验是第一项前瞻性 III 期研究，旨在探讨帕博利珠单抗在早期三阴性乳腺癌患者新辅助化疗中的疗效 [1]。在含铂新辅助化疗中添加帕博利珠单抗可显著提高病理完全缓解患者比例（64% vs 51%），18 个月无事件生存率分别为 91.3%（95% CI，88.8 至 93.3）和 85.3%（95% CI，80.3 至 89.1），帕博利珠单抗化疗组患者中有 5.2% 的患者出现 3 级或 4 级丙氨酸氨基转移酶升高 [1]。肝毒性是与免疫疗法相关的免疫相关不良事件；尽管并不常见，但其管理仍然具有挑战性，因为其表现和严重程度各不相同。不幸的是，过度活跃的免疫反应会导致一些免疫相关的不良反应 [2,3]。皮肤、内分泌、呼吸和胃肠道器官最常受到影响。PD-1 和 PD-L1 抑制剂主要与疲劳、皮疹、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎有关 [4,5]。皮肤不良反应被描述为抗 CTL-4 的一种非常常见的免疫不良事件，其次是结肠炎和垂体炎。然而，肝炎是所有三类 ICI 的罕见副作用，因为它的发生通常会导致治疗中断，可能需要治疗。与免疫疗法相关的 3/4 级肝毒性的患病率为 1.7% 至 4.1% [6]。本文介绍了一例 3 级派姆单抗引起的肝毒性病例，该病例的治疗反应良好。通过此病例报告，我们旨在全面回顾 ICI 引起的肝毒性，并强调未来需要解决的几个临床问题。
PARP 抑制剂在癌症靶向治疗和免疫治疗中的潜力
DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷会导致基因组不稳定，这是癌症的标志之一。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 参与各种 DDR 通路，在 DNA 损伤后决定细胞命运。PARP 易于用药，针对主要 DDR 相关 PARP、PARP1 和 PARP2 的 PARP 抑制剂 (PARPi) 目前已获准用于治疗多种肿瘤类型。抑制有效的 PARP1/2 依赖性 DDR 对具有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤细胞是致命的，尤其是乳腺癌 1 型易感蛋白 1 或 2 (BRCA1/2) 依赖性通路缺陷，同时允许健康细胞存活。此外，PARPi 通过增加基因组不稳定性、免疫通路激活和癌细胞上的 PD-L1 表达间接影响肿瘤微环境。因此，PARPi 可能会增强对免疫检查点抑制剂 (ICI)（例如抗 PD-(L)1 或抗 CTLA4）的敏感性，从而为 PARPi-ICI 联合疗法提供理论依据。在这篇综述中，我们讨论了 PARP1/2 在细胞中发挥不同作用的复杂背景，并总结了 PARPi 从实验室到临床发挥作用的基本原理。此外，我们详细介绍了正在进行的临床试验的早期数据，表明 PARPi 和 ICI 具有协同作用。我们还介绍了治疗开发的诊断工具，并讨论了这种方法的未来前景和局限性。
细胞免疫治疗中的多重工程和精准基因编辑
细胞免疫疗法在临床上的出现彻底改变了越来越多人类癌症的治疗前景。基因重编程的免疫细胞，包括嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的免疫效应细胞以及 T 细胞受体 (TCR) 疗法，已在不同难治患者群体中表现出显著的反应。虽然这些新的治疗选择在为相当一部分接受治疗的患者提供长期缓解方面取得了巨大成功，但仍存在许多挑战。注入免疫细胞的体内持久性有限和功能性耗竭以及肿瘤免疫逃逸和靶向肿瘤外毒性只是限制当今基因工程细胞产品效力的一些挑战的例子。正在探索多种工程策略来应对这些挑战。近年来，多重精准基因组编辑的出现提供了一种灵活且高度模块化的工具包，可通过有针对性的基因干预来专门解决其中的一些挑战。这类下一代细胞疗法旨在赋予工程免疫细胞增强的功能，并保护它们免受内在免疫检查点以及恶劣的肿瘤微环境 (TME) 引起的免疫抑制线索的影响。之前将额外的基因改造引入免疫细胞的努力大部分集中在基于核酸酶的工具上，如 CRISPR/Cas9 系统或 TALEN。然而，包括碱基编辑器和引物编辑器在内的核酸酶失活平台最近已经出现，并有望提供一种更安全的途径来重写基因序列并引入大片段转基因 DNA，而不会诱导双链断裂 (DSB)。在这篇综述中，我们讨论了这两个令人兴奋的新兴领域——细胞免疫疗法和精准基因组编辑——如何共同发展，从而大大扩展了设计个性化抗癌治疗的可能性。我们将阐述各种工程策略以及核酸酶依赖性和核酸酶失活的精确基因组编辑工具包如何越来越多地被应用以克服当今的限制，从而构建更有效的细胞疗法。我们将反思新颖的信息丰富的无偏见发现方法如何不断深化我们的理解
铁死亡的调控机制及其在肿瘤免疫治疗中的研究进展
铁死亡作为一种新的细胞死亡形式，在许多疾病中发挥着重要作用，特别是影响肿瘤的恶性进展和抗肿瘤治疗（Liang et al.，2019；Chen et al.，2021a；Wu et al.，2020）。抗肿瘤治疗分为药物治疗、放射治疗、手术治疗等，其中药物治疗又包括免疫治疗、化疗、靶向治疗等，其中抗肿瘤免疫治疗例如针对PD-1（程序性死亡蛋白1（PD-1）或其配体PD-L1或CTLA4）的目的是增强免疫系统，发挥抗肿瘤的作用。免疫治疗在各类恶性肿瘤的治疗中应用越来越广泛，并表现出良好的治疗效果和远期获益，但其疗效评价仍不明确。研究表明，针对铁死亡有望提高抗肿瘤免疫治疗的治疗效果，提示铁死亡与免疫治疗之间存在潜在的关系。因此，本综述旨在总结铁死亡在抗肿瘤免疫治疗中的作用及研究进展，为后续研究提供参考和提示。
TAM 靶向再教育增强癌症免疫治疗：机制与最新进展
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，与恶性肿瘤的发生、发展和转移密切相关。TAM 在 TME 中通常被定义为两个不同的功能群体，即炎症/抗肿瘤（M1）表型和再生/促肿瘤（M2）表型。有证据表明，M2-TAM 对 TME 的占领与 TME 中抗肿瘤免疫细胞（如 T 细胞）的失活密切相关。最近，人们致力于将 TAM 从 M2 表型重新教育为 M1 表型以增强癌症免疫治疗，并且在利用纳米药物实现有效调节 TAM 方面取得了巨大进展。为了帮助读者更好地理解这一新兴领域，本综述总结了增强癌症免疫治疗的潜在 TAM 再教育目标及其潜在机制。此外，还介绍了利用纳米药物进行TAM免疫调节以增强癌症免疫治疗的最新进展。最后，我们总结了对该领域未来发展的看法。
CRISPR/Cas 工程 T 细胞用于癌症免疫治疗
CRISPR 技术简介：CRISPR、碱基编辑、主要编辑 基因编辑的目的是精确高效地将活细胞中的 DNA 序列转换成新的所需序列。可以使用多种内切酶切割 DNA，早期（并取得成功的）改造人类基因组的尝试使用了工程内切酶，例如转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) [ 7 ]、锌指核酸酶 (ZNF) [ 8 ]，以及最近的成簇规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 与 CRISPR 相关蛋白 (Cas) 的结合。易于使用、成本效益高、能够进行多重基因组编辑，再加上 CRISPR/Cas 基因组编辑工具包的快速发展，引发了一场以 CRISPR/Cas 为中心的基因编辑革命，有望大大提高 T 细胞免疫疗法的疗效。CRISPR/Cas 核酸酶和衍生技术（如碱基编辑器和引物编辑器）极大地扩展了可能的基因组修饰范围，允许进行有针对性的基因插入、删除、碱基对转换或这些操作的组合 [ 9 ]。