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World File Search System内皮素
1 ABCD，现在是耐药性高血压的内皮素
abcd和现在的E in Endophelin在耐药性高血压乔治·R·亚伯拉罕（George R. Abraham A），B和安东尼·P·达文波特（Anthony P. Davenport）b a皇家帕普沃斯医院NHS基金会信托基金会，英国剑桥生物医学校园（GRA）b剑桥大学，ADDENBROOKE UNIVER，APBROKE'S DIVEL cAMBRIDGE cAMBRIDD
EGFR 突变型 NSCLC 中内皮素-1 介导的耐药性
通常通过放射学评估 NSCLC 治疗进展；然而，基于图像的上述治疗评估可能无法区分由于内在肿瘤耐药性或药物对肿瘤渗透效率低下而导致的疾病进展。我们在此报告，抑制突变的 EGFR 会促进强效血管收缩剂内皮素-1 (EDN1) 的分泌，当细胞产生耐药性并呈现间充质表型时，该物质会持续增加。由于 EDN1 及其受体 (EDNR) 与癌症进展有关，EDNR 拮抗剂已在多项临床试验中进行了评估，但结果令人失望。这些试验基于以下假设：EDN1-EDNR 轴激活对癌细胞存活至关重要的 MAPK-ERK 信号通路；这些试验并非旨在评估肿瘤衍生的 EDN1 在改变肿瘤微环境或导致耐药性方面的影响。在 EGFR 突变细胞中，EDN1 的异位过表达导致体内药物输送不良和生长迟缓，但在体外不会产生这种影响。肿瘤内注射 rEDN 可显著减少异种移植的 EGFR 突变肿瘤中的血流量和随后的吉非替尼蓄积。此外，EDN1 的消耗或内皮素受体抑制剂波生坦和安立生坦的使用可改善药物对肿瘤的渗透并恢复肿瘤相关血管中的血流。相应地，这些结果描述了一种简单的内源性但之前未实现的耐药机制，该机制存在于 EGFR 突变 NSCLC 的一个子集中，通过限制载药血流和肿瘤中的药物浓度来减弱 TKI 对肿瘤的输送。
肺动脉高压的差异药物反应
缩写：6MWD，6 分钟步行距离；APAH，相关肺动脉高压；APAH-CTD，与结缔组织疾病相关的 PAH；CCB，钙通道阻滞剂；cGMP，环磷酸鸟苷；CYP，细胞色素 P450；EDNRA，内皮素 A 型受体；ERA，内皮素受体拮抗剂；ETA，内皮素 A 型受体；ETB，内皮素 B 型受体；ET-1，内皮素-1；GWAS，全基因组关联研究；HPAH，遗传性肺动脉高压；IPAH，特发性肺动脉高压；mPAP，平均肺动脉压；NO，一氧化氮；NYHA，纽约心脏协会；PAH，肺动脉高压；PDE5 抑制剂，5 型磷酸二酯酶抑制剂； PTGIR，前列腺素I2受体；PTGIS，前列腺素I2合酶；PVR，肺血管阻力；RHC，右心导管插入术；sGC，可溶性鸟苷酸环化酶；WHO，世界卫生组织。
卫生技术简报 2022 年 10 月
马西替坦 (Opsumit, ACT-064992) 是一种口服强效内皮素受体拮抗剂，可与内皮素 A 和 B 受体 (ETA 和 ETB) 结合。内皮素 (ET)-1 及其受体 (ETA 和 ETB) 介导多种效应，如血管收缩、纤维化、增殖、肥大和炎症。在 PAH 等疾病条件下，局部 ET 系统上调，并参与血管肥大和器官损伤。马西替坦对人肺动脉平滑肌细胞中的 ET 受体表现出高亲和力和持续占据性。这可防止内皮素介导的第二信使系统激活，从而导致血管收缩和平滑肌细胞增殖。 2 在 III 期临床试验（TOMORROW，NCT02932410）中，患者将每天口服一次马西替坦，剂量根据参与者的年龄（对于 < 2 岁的患者）或参与者的体重（对于 ≥ 2 岁的患者）进行调整。1
内皮素 B 受体突变与脑容量减少有关，这是先天性巨结肠症的一个病因
摘要背景：据报道，ET B 可调节胎儿发育中的神经发生和血管调节。已知其功能障碍会导致 HSCR，这是一种无神经节结肠疾病，其综合征形式据报道与小头和发育迟缓有关。因此，我们问道：“中枢神经系统发育不良是 ET B 突变的更普遍特征吗？”为了进行调查，我们查看了 ET B − / − 模型动物 sl/sl 大鼠的微型 CT 扫描，并定量评估了其大脑成分的结构变化。方法：处死 11 只由 ET B + / − 杂交产生的新生大鼠。按照 1.5% 碘染色方案完成微型 CT 扫描。检查所有扫描的形态变化。选定的器官在 NLM 过滤后以半自动方式分割：TBr、T-CC、T-CP、OB、Med、Cer、Pit 和 S&I Col。使用 Drishti 渲染软件进行体积测量。分析后完成大鼠基因分型。基于常染色体隐性遗传，对 sl/sl 组和对照组的器官体积、器官生长率和器官体积/体重比进行统计比较。还进行了单因素方差分析以评估潜在的剂量依赖性效应。结果：sl/sl 大鼠的体重比对照组低 16.32%，生长率低 3.53%。sl/sl 大鼠的大体颅内形态得以保留。然而，在 TBr 中检测到显著的体积减少 20.33%；T-CC、T-CP、OB、Med 和 Pit 的测量值也出现了类似的减少。 sl/sl 大鼠的脑和选定成分的生长率始终较低，降低幅度从 6.21% 到 11.51% 不等。sl/sl 大鼠的器官体积/体重比较低，反映出神经变化与体型不成比例。ET B 拷贝数与颅内器官大小或生长率之间不存在一致的线性关系。结论：尽管 ET B − / − 突变体具有正常的中枢神经系统形态，但检测到脑和成分的尺寸显著减小。这些结构变化可能是由 ET-1/ET-3/ET B 信号传导功能障碍引起的多种因素共同引起的，包括 HSCR 引起的营养不良导致的整体生长障碍以及神经发生、血管生成和脑血管控制失调。这些变化具有重要的临床意义，例如自主神经功能障碍或智力迟钝。虽然有必要进行进一步的人体研究，但我们的研究表明，至少在 ET B − / − 亚型中，HSCR 患者需要综合管理。关键词：神经解剖学、内皮素-B 突变、神经损伤、点状致死大鼠、先天性巨结肠
将 Tezosentan 药物重新用于癌症治疗
摘要：Tezosentan 是一种血管扩张药，最初开发用于治疗肺动脉高压。它通过抑制内皮素 (ET) 受体起作用，而内皮素 (ET) 受体在许多类型的癌细胞中过度表达。内皮素-1 (ET1) 是人体产生的一种导致血管变窄的物质。Tezosentan 对 ET A 和 ET B 受体均有亲和力。通过阻断 ET1 的作用，Tezosentan 可以帮助扩张血管、改善血流并减轻心脏负担。Tezosentan 被发现具有抗癌特性，因为它能够靶向 ET 受体，而 ET 受体参与促进细胞过程，如增殖、存活、新血管形成、免疫细胞反应和耐药性。本综述旨在展示这种药物在肿瘤学领域的潜力。药物再利用可以成为改善一线药物已知特性和解决这些抗肿瘤药物的多种耐药性问题的绝佳方法。
靶向高血压的新疗法：对肾脏疾病的影响
Schlaich MP，Bellet M，Weber MA等。双层内皮素拮抗剂Aprocitentan用于耐药性高血压（精度）：多中心，盲人，随机，平行组3期试验[已发表的校正出现在柳叶刀中。2023 JAN 28; 401（10373）：268]。柳叶刀。2022; 400（10367）：1927-1937。 doi：10.1016/s0140-6736（22）02034-7
新兴疗法和治疗的新方向......
肺动脉高压 (PAH) 是一种严重且进行性疾病，在目前可用的治疗方法下生存前景有限。自 2022 年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会肺动脉高压指南发布以来，已经出现了大量临床证据，支持在第 7 届世界肺动脉高压研讨会 2024 和随后的论文中提出的 PAH 新治疗算法。关键更新包括引入 sotatercept 作为二线治疗，从而修订了最大限度药物治疗的定义，现在涵盖四组治疗药物（磷酸二酯酶 5 抑制剂/可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素途径药物和 sotatercept），而不是三组（磷酸二酯酶 5 抑制剂/可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素途径药物）。其他创新之处包括取消了针对心肺合并症患者的单独治疗途径，转而采用个性化治疗方式，将初始患者评估风险类别从 3 个减少到 2 个，并将治疗开始后的随访间隔从 3-6 个月缩短到 3-4 个月。本综述介绍了这些进步，并强调了在临床实践中广泛实施这些进步的必要性。最后，我们介绍了八个中欧和东欧国家在治疗肺动脉高压方面面临的新机遇和挑战。
肠道菌群和内皮功能障碍的生物标志物...
摘要：我们的目的是研究内皮功能障碍生物标志物与肝硬化表现，细菌易位和肠道菌群分类群的关联。使用16S rRNA基因测序评估粪便微生物组。亚硝酸盐的血浆水平，大内皮素-1，不对称角膜甲基钙氨酸（ADMA），前蛋白蛋白和克劳丁的水平被测量为内皮功能障碍，细菌易位易位和肠壁屏障功能障碍的生物标志物。具有同时测定血压和心率的超声心动图以评估血液动力学参数。cirrhosis患者的Presepsin，Claudin 3，亚硝酸盐和ADMA水平高于对照组。Elevated nitrite levels were associated with high levels of presepsin and claudin 3, the development of hemodynamic circulation, hypoalbuminemia, grade 2–3 ascites, overt hepatic en- cephalopathy, high mean pulmonary artery pressure, increased abundance of Proteobacteria and Er- ysipelatoclostridium , and decreased abundance of Oscillospiraceae ,副毛，Rikenellaceae，Ac- Idaminococcaceae，Christensenellaceae和Anaerovoracaceae。ADMA水平升高与较高的儿童-PUGH评分，较低的血清钠水平，低钙血症，2-3级腹水，食管静脉曲张，明显的肝脑病，较低的平均肺动脉压力以及依赖西米氏菌的低丰度和低含量高大内皮素-1水平与高水平的前蛋白和钠，低水平的纤维蛋白原和胆固醇，羟基凝蛋白，溶介油量增加，双性菌和coprobacillus丰度增加，并降低了Alloprevotella的丰度。
2025年1月17日Ethicon Ento-Surgery，LLC（约翰逊和...tryvio（aprocitentan）平板电脑-AccessData.fda.gov
基于内皮素受体拮抗剂（ERA）的动物繁殖研究的数据，Tryvio在怀孕期间服用时会造成胎儿伤害，并禁忌用于孕妇的患者。排除怀孕并确保在使用TryVio开始治疗之前使用可接受的避孕方法。咨询可能会怀孕的患者对胎儿的潜在风险。患者应在治疗期间和停用治疗后一个月每月监测怀孕，并通过使用可接受的避孕方法避免怀孕，然后在Tryvio，治疗期间以及最终剂量的Tryvio剂量后一个月。如果检测到怀孕，请停止Tryvio [请参阅剂量和给药（2.2），禁忌症（4.1），警告和预防措施（5.2，）在特定人群中使用（8.1，8.3）]。