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毒性细胞生理精确药物基因和蛋白质表达干细胞分化癌症研究药物发现
KRAS Gly12Asp, APC Pro1443fs) Prep 78-C SCC311 52 F Colon Normal Prep 80-C SCC312 29 F Colon Normal Prep 81-C SCC313 49 F Colon Normal Prep 81-D SCC314 49 F Duodenum Normal Prep 83-C SCC315 45 F Colon Normal Prep 83-D SCC316 45 F Duodenum Normal Prep 84-C SCC317 56 F结肠正常准备84-D SCC318 56 F DUODENUM正常准备85-C SCC319 62 F结肠正常准备85-D SCC320 62 F DuodoDeNum正常准备87-C SCC321 21 M结肠21 M结肠均状体 Duodenum Normal Prep 89-C SCC325 55 M Colon Normal Prep 89-D SCC326 55 M Duodenum Normal ht-104-I SCC337 51 M Ileum Normal ht-105-I SCC339 19 M Ileum Normal ht-128-S SCC343 60 F Stomach Normal ht-129-S SCC344 60 M Stomach Normal ht-215-CD SCC346 59 f结肠降低正常HT-215-CT SCC347 59 F结肠超越正常HT-205-CS SCC353 33 F结肠sigmoid sigmoid正常边缘至Crohns（RNA-Seq）HT-405-CA-UC SCC369 36
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长... 供体衍生的多重白血病抗原特异性T细胞疗法，以防止所有患者移植后复发 与年龄相关的丁酸酯产生细菌的时间下降在3×TG-AD小鼠的神经病理学和记忆缺陷的发作和进展中起关键的致病作用 naltrexone-bupropion组合不影响可卡因自我 胰腺内导管内乳头肿瘤的空间转录组将NKX6-2鉴定为胃分化和顽固生物潜能的驱动力 昼夜节律作为发育期间和整个衰老期间大脑健康的调节剂 小鼠心脏发育的三维微观成像从早期植入后到晚期阶段 使用现场虚拟培训课程改善学校卫生工作者的糖尿病管理
KRAS的摘要突变激活通常发生在肺癌发生中，并且随着美国食品和药物管理局最近批准KRAS G12C的共价抑制剂，例如Sotorasib或Adagrasib，KRAS癌蛋白是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药理靶标。但是，并非所有KRAS G12C驱动的NSCLC都对这些抑制剂做出反应，并且那些反应反应的患者的耐药性出现可能是迅速而多效的。因此，基于共价抑制KRAS G12C的支柱，正在努力开发有效的组合疗法。在这里，我们报告说，KRAS G12C信号传导的抑制会增加KRAS G12C表达肺癌细胞的自噬。此外，DCC -3116（一种选择性ULK1/2抑制剂）的组合以及sotorasib显示了对人Kras G12C驱动的肺癌细胞增殖的合作/协同抑制体内体外和肿瘤对照中的抑制作用。此外，在KRAS G12C驱动的NSCLC的基因工程小鼠模型中，抑制KRAS G12C或ULK1/2的抑制会减轻肿瘤负担并增加小鼠的存活率。因此，这些数据表明ULK1/2介导的自噬是对肺癌中KRAS G12C抑制的药理作用的细胞保护胁迫反应。
混合机器学习模型结合了关联规则挖掘和分类算法，以预测分化的甲状腺癌复发
在各种各样的内分泌恶性肿瘤中，分歧甲状腺癌（DTC）是最普遍的，由于其可变的复发率，在肿瘤学领域内构成了独特的挑战。这些闪烁的复发模式可以深刻影响患者管理策略和长期结局，从而强调了这种疾病的复杂性（1）。甲状腺癌变得越来越普遍，尤其是DTC。甲状腺癌在DTC处的差异程度以及疾病谱的无exented（偏变）末端已被用于对这些肿瘤进行分类。这两个物种的形态和行为有明显的区别。乳头状和卵泡癌是DTC的两种类型。未效力的组包括范围另一端的那种层，岛状和其他形式的癌。在行为方面，变性癌极具侵略性，而乳头状和卵泡癌通常是轻度且可以治疗的（2）。根据SEER（监视，流行病学和最终结果计划）的数据，2024年的估计病例数为44,020。该速率占2024年所有癌症病例的2.2％。2024年的估计死亡人数为2,170。但是，甲状腺癌的总体5年生存率相当不错。虽然局部疾病的5年预期生存率为99％，但远处转移的局面降至51％。它通常在55至64岁之间达到顶峰。我们在仍在局部的情况下检测到绝大多数患者（3）。乳头类型，尤其是在2014 - 2015年增加之后，甲状腺的趋势下降了，而卵泡类型往往保持稳定二十多年。尽管尚不清楚甲状腺癌的病因，但许多因素被指责，尤其是在地方性甲状腺肿区域中发现的DTC和暴露于童年时期辐射的人（4）。尽管与DTC相关的普遍预后，该疾病在大约20％的患者中表现出显着复发的倾向，这突出了对出色预测方法发展的迫切需求。这种方法将使高危个人识别并促进治疗方案的剪裁，最终优化患者的结果（5）。近年来，在数据挖掘和机器学习领域取得了显着的进步，迎来了新的途径，以增强各个医学领域的复发预测的准确性。在这些创新的方法中，关联分类已成为一种特别有希望的技术，证明了其在各种医疗应用中的潜力（6）。这种方法协同合并了与
第三部分化学：课程指南
一旦我们考虑了生物分子（反之亦然）如何操纵生物学金属成分的化学，我们将研究在自然电荷转移过程中看到的金属辅助因子在复杂的高度组织结构中使用的原理。我们将发现如何以多种方式组织多种氧化还原中心来利用电化学和光化学潜力，并考虑我们可以从生物系统中学到的东西，以构建有用的分子电子设备。在此过程中，我们将研究生物学如何获得金属离子并调节其在细胞中的浓度。这将导致考虑重金属的生物化学（例如pb，cd，pt和ru）及其与核酸和蛋白质的相互作用。该课程将在合成生物学的背景下查看人工冶金酶的非常局部的胚胎领域。
针对去分化脂肪肉瘤中的 MDM2-p53 通路
去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 是一种恶性脂肪生成癌症，预后不良。DDLPS 肿瘤对化疗和放疗的敏感性较低，需要更有效的治疗方法。从遗传学上讲，DDLPS 的特点是肿瘤突变负担低，染色体结构异常频繁，包括 12q13-15 染色体区域和 MDM2 基因的扩增，这是 DDLPS 的定义特征。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，靶向肿瘤抑制因子 p53 进行蛋白酶体降解。人类恶性肿瘤中的 MDM2 扩增或过度表达与细胞周期进展和预后较差有关。因此，MDM2 - p53 相互作用作为 DDLPS 和其他恶性肿瘤的治疗靶点引起了人们的兴趣。MDM2 通过疏水蛋白相互作用与 p53 结合，这种相互作用很容易被合成类似物所利用。已经开发了多种药物，包括 Nutlins（如 RG7112）和小分子抑制剂（包括 SAR405838 和 HDM201）。临床前体外和动物模型已显示出抑制 MDM2 的良好效果，可导致 p53 强效再激活和癌细胞死亡。然而，多项早期临床试验未能证明抑制 MDM2 通路对 DDLPS 有益。耐药机制正在阐明，新型抑制剂和联合疗法目前正在研究中。本综述概述了针对 DDLPS 中 MDM2 的这些策略。
Mixl1激活人类诱导多能干细胞的内胚层分化
In the present study, we investigated the propensity of endoderm differentiation of eleven lines 44 of four sets of hiPSCs, each of which was derived from an independent cellular source, by 45 tracking the differentiation from pluripotent cells to definitive endoderm (DE), hepatocytes and 46 intestinal organoids (hIO).我们表明，在这些HIPSC中，早期激活和高水平的47 Mixl1活性与内胚层分化的倾向增强有关。在48个小鼠胚胎中，Mixl1在原始条纹中表达，并且在49胃期间的新生中胚层表达，表达持续存在于早期 - 粒石阶段胚胎28,29的原始条纹中。50 Mixl1功能的丧失与DE的缺乏以及在原始条纹30处出现后不久的51个中胚层的局部隔离有关。在小鼠胚胎52干细胞中，混合1的功能的丧失导致侧向中胚层组织53和造血谱系31的效率微不足道，而本构型混合L1活性则促进了54 FOXA2+/ECAD+ DE细胞的分化。在小鼠层状干细胞中，在55个分化的早期阶段激活MixL1与有效的内胚层分化28相关。对分子56 DE分化属性的分析表明，HIPSC 57分化的早期Mixl1的活性促进了MicroPATTERNS中FOXA2+/SOX17+ DE细胞的分化33。61我们58进一步表明，HIPSC中Mixl1的增强表达增强了内胚层倾向，59为如何重新连接谱系倾向提供了新的学习，以生成拟合拟合的方法，以生成拟合的60多能干细胞以进行翻译。
缺氧和GCM1表达的丧失可以防止人滋养细胞干细胞的分化和接触抑制
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年9月10日。 https://doi.org/10.1101/2024.09.10.612343 doi：Biorxiv Preprint
甲状腺癌对激酶抑制剂的耐药性和再分化的分子机制
蛋白激酶在细胞存活、增殖和运动中起着关键作用。因此，它们的失调是许多实体肿瘤（包括甲状腺癌）发病机制的共同特征。抑制活化的蛋白激酶彻底改变了甲状腺癌的治疗，为治疗对放射性碘治疗或细胞毒性化疗有抵抗力的肿瘤提供了一种有希望的策略。然而，尽管早期反应令人满意，但这些药物并不能治愈疾病，大多数患者不可避免地会因耐药性而病情恶化。本综述总结了有关甲状腺癌细胞为绕过蛋白激酶抑制而发展的各种机制的最新知识，并概述了正在探索的克服耐药性的策略。了解癌细胞如何对药物作出反应并确定新的治疗分子靶点仍然是治疗这些患者的一大挑战。
评论文章：晚期分化型甲状腺癌的新治疗方法和耐药性的潜在机制
过去十年，晚期、放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 的治疗取得了重大进展，导致这些患者的治疗和预后发生了范式转变。对肿瘤发生分子驱动因素的更好理解以及对肿瘤进行下一代测序的可及性，促成了许多针对 RR-DTC 的靶向疗法的开发和美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，包括抗血管生成多激酶抑制剂，以及最近的融合特异性激酶抑制剂，如 RET 抑制剂和 NTRK 抑制剂。BRAF + MEK 抑制剂也已获批用于治疗 BRAF 突变的实体瘤，并在许多中心常规用于治疗 RR-DTC。然而，目前可用的治疗方法都不是治愈性的，大多数患者最终会出现进展。因此，当前的研究工作重点是确定酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及其克服方法。各种新型治疗策略正在研究中，包括免疫疗法、再分化疗法和第二代激酶抑制剂。在本综述中，我们将讨论目前可用于治疗晚期 RR-DTC 的药物、潜在的耐药机制以及未来的治疗途径。