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苯磺酰胺衍生物作为霍乱弧菌碳酸酐酶抑制剂：计算人工智能
摘要 由于抗生素耐药性的增加，霍乱弧菌在低收入国家造成了危及生命的感染。人们研究了创新的药理学靶点，霍乱弧菌编码的碳酸酐酶 (CAs，EC：4.2.1.1) (Vch CAs) 成为一个有价值的选择。最近，我们开发了一个大型对苯和间苯磺酰胺库，其特征是具有不同柔韧性程度的部分作为 CAs 抑制剂。基于停止流的酶促测定表明该库对 Vch a CA 有强烈的抑制作用，而对其他同工型的亲和力较低。特别是环脲 9c 对 Vch a CA 的抑制作用达到纳摩尔水平（KI ¼ 4.7 nM），并且对人类同工酶具有高选择性（SI 90）。计算研究揭示了部分柔韧性对抑制活性和同工型选择性的影响，并允许进行准确的 SAR。然而，尽管 Vch CA 与细菌的毒力有关而非其存活率，我们评估了此类化合物的抗菌活性，结果没有直接活性。
PD-1抑制剂在MSS/PMMR转移性结肠癌中结合放疗和GM-CSF：病例报告 COVID-19中的细胞免疫力以及共同可变免疫差的其他感染 DNA分子在自然界中的应用 谁以及如何，网络驱动的炎症中的DNA传感器 癌症相关的卡希克西亚和潜在治疗策略中的异常脂质代谢 表观遗传改变的巨噬细胞促进了与糖尿病相关的动脉粥样硬化的发展 一种量子知情方法进行健康传播研究的案例
化学性侵犯转移性结直肠癌（MCRC）的患者预后不佳。使用程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂的应用鼓励改善MCRC微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复维修剂（DMMR）的生存。不幸的是，对于MCRC而言，微卫星稳定（MSS）/优先不匹配修复（PMMR）无效，占MCRC的95％。放射疗法可以通过直接杀死肿瘤细胞并诱导阳性免疫活性来促进局部控制，这可能有助于协同进行免疫疗法。我们介绍了一名先进的MSS/PMMR MCRC患者，该患者在第一线化学疗法，姑息手术和二线化学疗法结合靶向疗法后患有进行性疾病（PD）。然后，患者接受了PD-1抑制剂的疗法，结合了放射疗法和粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）。根据实体瘤版本1.1（recist1.1）的反应评估标准，该患者在三年后与无进展生存期（PFS）的三重疗法后显示了完全反应（CR），迄今为止已有2年以上的时间。患者除疲劳（1级）外没有其他明显的不良反应。三合一疗法为转移性化学难治性MSS/PMMR MCRC患者提供了有希望的策略。
JAK抑制剂和免疫检查点抑制剂在临床试验中的组合：突破
最近，两项背靠背的临床试验研究发表在科学上。Zak等。 和Mathew等人。 报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。 在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。 免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。 但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。 一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。 这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。 在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。 这是因为该策略似乎是自相矛盾的。 为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？ jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。 这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。 通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。Zak等。和Mathew等人。报道说，与单独的复发性或难治性霍奇金淋巴瘤和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者相比，与仅免疫检查点抑制相比，与仅免疫检查点抑制相比，临床反应改善了（1，2）。在过去的几十年中，癌症治疗的景观，尤其是免疫疗法的景观急剧发展。免疫检查点抑制剂（ICIS）是一场有前途的革命（3）。但是，并非所有患者都对ICI做出反应，从而寻找可以增强其效率的组合疗法（4）。一种有希望的方法是Janus激酶（JAK）抑制剂（Jaki）和ICIS的组合。这些研究探讨了这种组合疗法对各种癌症的治疗的潜力。在这两项研究之前，很少进行癌症治疗中这种疗法的组合。这是因为该策略似乎是自相矛盾的。为什么Jaki（抑制免疫细胞激活和增殖）会增加免疫介导的癌细胞消除？jaki是小分子，可以阻止酶酶家族的一个或多个成员的活性。这些酶对于造血作用（5），免疫功能（6）和炎症（7，8），神经病理学（9）的各种细胞因子和生长因子的信号至关重要。通常，Jaki在大多数自身免疫性疾病中降低T细胞活性。这些药物通过抑制JAK来调节免疫反应，从而有效治疗自身免疫性疾病。jaki包括ruxolitinib，itacitinib和tofacitinib，每个jaki均具有不同的JAK1，JAK2，JAK3和TYK2（10）的特异性。ICI，例如nivolumab（抗PD-1），pembrolizumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗CTLA-4），阻止了限制T细胞激活的抑制途径。这些途径包括PD-1/PD-L1和CTLA-4，通常被肿瘤利用以逃避免疫系统。通过阻止这些检查点，ICIS增强了针对癌细胞的T细胞反应，从而改善了抗肿瘤活性（11）。然而，它对具有常规认知的肿瘤环境中高T细胞激活的患者是有益的。因此，只有少数小组尝试结合
使用以 Morgan 指纹为特征的深度神经网络模型预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力
ErbB 受体家族（包括 EGFR 和 HER2）在细胞生长和存活中起着至关重要的作用，并与乳腺癌和肺癌等各种癌症的进展有关。在本研究中，我们开发了一个深度学习模型，使用基于 SMILES 表示的分子指纹来预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力。每种 ErbB 抑制剂的 SMILES 表示均来自 ChEMBL 数据库。我们首先从 SMILES 字符串生成 Morgan 指纹，并应用 AutoDock Vina 对接来计算结合亲和力值。根据结合亲和力过滤数据集后，我们训练了一个深度神经网络 (DNN) 模型来根据分子指纹预测结合亲和力值。该模型取得了显著的性能，训练集上的均方误差 (MSE) 为 0.2591，平均绝对误差 (MAE) 为 0.3658，R 平方 (R²) 值为 0.9389。尽管在测试集上性能略有下降（R² = 0.7731），但该模型仍然表现出强大的泛化能力。这些结果表明深度学习方法对于预测 ErbB 抑制剂的结合亲和力非常有效，为虚拟筛选和药物发现提供了宝贵的工具。
表观遗传药物和免疫检查点抑制剂
表观遗传机制是影响基因表达和细胞功能的过程，而无需涉及DNA序列的变化。表观遗传学调节的基因的这种异常或不稳定的表达会引发癌症和其他各种疾病。参与抗肿瘤反应的免疫细胞和肿瘤的免疫原性也可能受到表观基因组变化的影响。这对癌症免疫疗法，表观遗传疗法及其在针对癌症中的联合治疗的发展和应用具有显着意义。我们提供了最近的研究文献概述，重点介绍了免疫细胞中表观基因组的变化如何影响免疫细胞的行为和功能以及癌细胞的免疫原性。以及对关注免疫检查点分子的免疫检查点抑制剂的表观遗传药物的联合利用[例如，程序性死亡1（PD-1），细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），T细胞免疫球蛋白和Mimunoglobulin and Mucunain（Tim-3），tim-3） （lag-3）]存在于与肿瘤相关的免疫细胞和基质细胞中。我们强调了针对表观遗传调节剂扩增抗肿瘤免疫反应的小分子抑制剂的潜力。此外，我们讨论了如何利用癌症表观遗传学与癌症免疫学之间的复杂关系，以创建将表观遗传疗法与免疫疗法相结合的治疗方案。
LAG3免疫抑制剂：黑色素瘤治疗的新策略
黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，治疗难度极大，尤其是晚期或转移性病例。尽管免疫疗法，尤其是针对 CTLA-4 和 PD-1 的免疫检查点抑制剂 (ICI)，已经改变了黑色素瘤的治疗方式，但许多患者的反应有限或产生耐药性，这凸显了对新治疗策略的需求。淋巴细胞活化基因 3 (LAG-3) 已成为癌症免疫疗法的一个有希望的靶点。LAG-3 抑制剂已显示出恢复 T 细胞功能和增强抗肿瘤免疫力的潜力，尤其是与现有的 ICI 联合使用时。本综述讨论了晚期黑色素瘤 LAG-3 抑制的最新进展，强调了其在克服耐药性和改善患者预后方面的作用。
对MTOR抑制剂Temsirolimus和Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法的深刻反应，甲状腺癌
治疗晚期甲状腺癌由于对各种治疗方式的抵抗而提出了挑战，从而限制了治疗选择。据我们所知，这项研究是第一个报告Temsirolimus与Nivolumab/ipilimumab的双重免疫疗法结合使用以治疗经过严重处理的晚期PDTC的效率。一名50岁的女性最初在她的右脖子上出现了快速扩大的肿块。随后的诊断表明甲状腺癌分化差，导致甲状腺切除术，然后进行术后放射治疗。四年后，对持续性咳嗽的检查显示，多个纵隔节点内这种疾病复发。对血液样本的遗传分析发现了肿瘤中的体细胞突变，涉及PTEN和TP53。尽管姑息放射线，lenvatinib和Nivolumab/ipilimumab治疗，该疾病仍在进行。因此，作为Nivolumab/ipilimumab方案的辅助作用，将Temsirolimus作为MTOR抑制剂发挥作用。这种组合方法在大约六个月的时间内产生了显着的临床改善和疾病控制。Temsirolimus可能抑制了异常激活的PI3K/AKT/MTOR信号传导途径，这是由PTEN遗传改变促进的，因此产生了有效的治疗反应。靶向药物和免疫疗法之间的这种协同作用为有限的治疗替代品的晚期PDTC患者提供了有希望的治疗策略。与其他靶向疗法结合使用时，观察到的SD或部分反应率范围为80％至97％。在先前的临床试验中，MTOR抑制剂已经证明了晚期甲状腺癌患者（包括患有PDTC患者）保持稳定疾病（SD）的能力。这些试验中的许多主要涉及分化的甲状腺癌，具有不同的遗传突变。甲状腺癌患者
与IGA肾病相关的免疫检查点抑制剂治疗：病例报告和文献综述
免疫检查点抑制剂（ICI）显着改善了许多恶性肿瘤的预后，但造成了许多副作用，这可能会限制其好处。与免疫检查点抑制剂相关的急性肾损伤最常见的是急性微调肾小球肾炎（ATIN），但也报道了各种肾小球肾炎病例。在此，我们报告了与ICIS相关的严重IGA肾病（IGAN）的案例，并进行了文献综述。igan在ICIS启动后的5个月（范围1-12个月）的中位数中被诊断出，具有异质性严重程度，通常由皮质类固醇治疗和ICIS中断。与我们的情况相反，文献中的肾脏结局通常是有利的，肾功能恢复和治疗时蛋白尿的减少。尽管与ICIS相关的Igan比Atin的并发症要稀有得多，但仍被诊断出来。在使用ICI之前，应仔细询问和筛查无症状的血尿。
用于药妆的新型酪氨酸酶抑制剂
摘要 近年来，护肤品的开发日益增多。含有经证实有效的活性成分的化妆品配方，即药妆，是基于各种化合物，包括肽。具有抗酪氨酸酶活性的不同美白剂已应用于药妆领域。尽管它们很容易获得，但由于毒性、稳定性差等因素，其适用性往往受到限制。在这项工作中，我们展示了缩氨基硫脲 (TSC)-肽结合物对二酚酶活性的抑制作用。三肽 FFY、FWY 和 FYY 通过酰胺键形成在固相中与三种带有一个或两个芳香环的 TSC 结合。然后在鼠黑色素瘤 B16F0 细胞系中检查化合物作为酪氨酸酶和黑素生成抑制剂的作用，然后对这些细胞进行细胞毒性测定。计算机模拟研究解释了测试化合物之间观察到的活性差异。 TSC 1 结合物在微摩尔水平上抑制蘑菇酪氨酸酶，IC 50 低于广泛使用的参考化合物曲酸。到目前为止，这是第一份关于合成用于酪氨酸酶抑制目的的硫脲与三肽结合的报告。