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World File Search System剪接
治疗引起囊性纤维化的剪接突变的基因手术
当前的工作符合 CF 领域正在进行的努力，旨在满足所谓“最后 10%”的高度未满足的医疗需求，即 pwCF，根据其特定的基因型，这些患者不适合 HEMT 并且处于前调节剂时代。除了严重的错义突变之外，这些基因型还包括剪接、插入或缺失 (indel) 或无义突变，从机制上来说，预计这些突变不会对任何当前或未来的调节剂疗法产生反应。为了解决这一未满足的医疗需求，CF 领域努力研究基因添加和基因编辑方法（见表 1）。事实上，自从 HEMT 最常见的突变 F508del 以及门控和残留功能突变获得临床批准以来，药物难治性突变一直是研究的重中之重（见表 1）。 c.3718-2477C>T 是一种残留功能突变，携带此类突变的 pwCF 现在有资格获得美国批准的 CFTR 调节剂（https://www.fda.gov/）。6 在欧洲，只有携带突变与 F508del 等位基因结合的 pwCF 才有资格获得 Symkevi（tezacaftor/ivacaftor）
腺嘌呤碱基编辑器介导的剪接重塑激活非规范剪接位点
、闫彤 1 、陈浩然 1 、王嘉华 1 、王英怡 4 、杨叶琴 5 、项略 1 、池在龙 1 、任开群 2 、林斌 6 、林戈 7,8 、李劲松 3,4 、刘勇 1,* 和顾锋 1,2,9,* 来自 1 温州医科大学附属眼视光学院、卫生部视觉科学国家重点实验室、卫生部重点实验室和浙江省眼视光重点实验室，浙江省温州；2 湖南师范大学医学院、湖南省模式动物与干细胞生物学重点实验室、生殖与转化医学湖南省工程研究中心，长沙，中国； 3 中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所、上海分子男科学重点实验室、细胞生物学国家重点实验室、分子细胞科学卓越中心，上海，中国；4 上海科技大学生命科学与技术学院，上海，中国；5 浙江中医药大学护理学院，浙江杭州，中国；6 香港理工大学眼科视光学院，香港，中国；7 中信湘雅生殖与遗传医院，湖南省生殖与遗传临床研究中心，长沙，中国；8 中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所，长沙，中国；9 湖南师范大学附属广秀医院（湖南广秀医院），长沙，中国
一种新型的剪接站点FHOD3创始人变体是巴尔干人群中肥厚性心肌病的常见原因 - 同类研究
肌节蛋白基因中的创始人变体占肥厚性心肌病（HCM）患者的疾病的相当比例。然而，有关非sarcomeric蛋白基因中的创始人变体的信息，例如最近才与HCM相关的FHOD3，仍然很少。在这项研究中，我们对134个概率的外显子组测序数据进行了复古分析，该数据具有HCM的复发性病原变体。我们发现了一种新型的病原变体C.1646+2T> C中的FHOD3中的杂合状态中的八个Proband中的杂合状态，并证实了其在七个添加亲戚中的存在。患有这种变体的人在疾病发作时具有广泛的年龄（4-63岁）。未观察到不良心脏事件。单倍型分析表明，具有这种变体的个体在周围具有大约5 Mbp的基因组区域，证实了变体的创始人效应。fhod3 c.1646+2t> c估计在居住在巴尔干地区的一个共同祖先中，在58代（95％CI：45-81）中出现。创始人FHOD3 c.1646+2t> c变体是我们同类HCM患者的第二大常见遗传变异，发生在16％的患有HCM的遗传原因的概率中，该概率比当前估计的0.5-2％的Causal FHOD3变量的比例高。我们的研究扩大了对HCM遗传原因的理解，并可能改善了这种情况的诊断，尤其是在巴尔干的患者中。
特异性，协同性和剪接修改药物的机制
Title: Specificity, synergy, and mechanisms of splice-modifying drugs Authors : Yuma Ishigami 1,† , Mandy S. Wong 1,2,† , Carlos Martí-Gómez 1 , Andalus Ayaz 1 , Mahdi Kooshkbaghi 1 , Sonya Hanson 3 , David M. McCandlish 1 , Adrian R. Krainer 1,* , Justin B. Kinney 1，*。隶属关系：1。Cold Spring Harbour实验室，纽约州冷泉港，美国11724，美国。2。当前地址：横梁治疗学，马萨诸塞州剑桥，美国02142，美国。3。flatiron Institute，纽约，纽约，10010，美国。†同等贡献。*通信：krainer@cshl.edu（ark），jkinney@cshl.edu（jbk）。摘要：针对MRNA剪接的药物具有很大的治疗潜力，但是对这些药物的工作原理的定量了解受到限制。在这里，我们引入了机械解释的定量模型，以针对剪接修改药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大量平行的剪接测定，RNA-seq实验和精确剂量反应曲线，我们获得了两种用于治疗脊柱肌萎缩的两种小分子药物Risdiplam和Branaplam的定量模型。的结果定量地表征了Risdiplam和Branaplam对于5'剪接位点序列的特异性，这表明Branaplam通过两种不同的相互作用模式识别5'剪接位点，并证明了SMN2 Exon 7的Risdiplam活性的普遍的两点假设。结果还表明，在小分子药物和反义寡核苷酸药物中，异常的单药合作以及多药协同作用是促进外生包容的。Nusinersen 11–我们的定量模型阐明了现有治疗的机制，并为新疗法的合理发展提供了基础。引言替代性mRNA剪接已成为药物发育的主要重点1-10。已经开发了三种剪接改良药物 - Nusinersen，Risdiplam和Branaplam，以治疗脊柱肌肉萎缩（尽管Branaplam已撤回）。所有三种药物都通过促进SMN2外显子7。
用于（表观）基因组编辑和基因治疗的 mRNA 反式剪接双 AAV 载体
大基因包括几个 CRISPR-Cas 模块，如基因激活剂 (CRISPRa)，需要双腺相关病毒 (AAV) 载体才能有效地在体内传递和表达。当前的双 AAV 载体方法具有重要的局限性，例如重建效率低、产生外来蛋白质或分裂位点选择的灵活性低。在这里，我们介绍了一种基于通过 mRNA 反式剪接 (REVeRT) 重建的双 AAV 载体技术。REVeRT 在分裂位点选择方面具有灵活性，可以在多种体外模型、人类类器官和体内有效地重建不同的分裂基因。此外，REVeRT 可以通过单一或多重方法在不同的给药途径上功能性地重建针对各种小鼠组织和器官中基因的 CRISPRa 模块。最后，REVeRT 能够在 Stargardt 病小鼠模型中玻璃体内注射后重建全长 ABCA4。由于其灵活性和效率，REVeRT 在基础研究和临床应用方面具有巨大潜力。
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。
一种新型的METTL5变体破坏供体剪接站点导致伊朗家庭中与小头畸形相关的主要智障：临床特征和文献评论
摘要。智力残疾（ID）是一种高度异质性疾病，影响了世界人口的1-3％，这与认知发展，适应性功能和人类生活中的行为问题的重要障碍有关。在这项研究中，由于该疾病的遗传异质性，全外象征测序（WES）是对一个患有微观脑的13岁男孩进行的。此外，进行了Sanger测序，Cosegregation分析和结构建模，以识别和验证家族中概率和强制性载体中的因果变体。wes在Mettl5基因的第二个外显子的供体剪接位点中揭示了一种新颖的，纯合的10 bp缺失（NM_014168：c.223_224？8del），发现与谱系中的表型隔离。根据美国医学遗传学学院（ACMG）变体解释指南，该变体符合致病性的标准。到目前为止，已经报道了Mettl5基因的四个致病性纯合变量与ID相关。比较我们患者的临床特征与先前报道的病例的临床特征显示疾病严重程度和某些临床表现的变化，包括整体生长，畸形面部特征和行为精神病表现。本研究报告的病例的临床发现扩展了与ID相关的遗传变异和表型的频谱，并可以更好地了解疾病发病机理。
开发用于欧洲进行性脑部疾病的量身定制的剪接开关寡核苷酸：开发，调节和实施Consi
摘要。糖尿病是一种慢性代谢疾病，通常与诸如心脏疾病，肾病和神经病等并发症有关，其发病率每年都在增加。转录因子Forkhead Box M1（FOXM1）在糖尿病及其并发症的发展中起重要作用。本研究旨在回顾FOXM1与糖尿病发病机理及其并发症之间的关联。FOXM1可能通过调节细胞生物学过程，例如细胞周期，DNA损伤修复，细胞分化和上皮 - 间质转变来参与糖尿病的发育和发展及其并发症。FOXM1参与了胰岛素分泌和胰岛素抵抗的调节，FOXM1通过调节胰岛素相关基因和信号传导途径的表达来影响胰岛素分泌。 FOXM1参与糖尿病的炎症反应，FOXM1可以调节与炎症反应和免疫细胞相关的关键基因，从而影响炎症反应的发生和发展；最后，FOXM1参与了糖尿病并发症的调节，例如心血管疾病，肾病和神经病。总之，转录因子FOXM1在糖尿病的发育及其并发症中起重要作用。未来的研究应探讨FOXM1在糖尿病中的机制，并找到FOXM1的新靶标作为对糖尿病及其并发症的潜在治疗方法。
1 BRCA1二级剪接位点突变驱动外显子...
。cc-by-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未经同行评审证明）预印版本的版权所有者此版本发布于2023年8月28日。 https://doi.org/10.1101/2023.03.20.23287465 doi：medrxiv preprint