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World File Search System剪接
标题：跨疗法，基因的细胞类型地图集，同工型和剪接调节，在发展中的人脑作者中：辛迪·韦恩1,2,3，mi
Title: Cross-ancestry, cell-type-informed atlas of gene, isoform, and splicing regulation in the developing human brain Authors: Cindy Wen 1,2,3 , Michael Margolis 2,3 , Rujia Dai 4 , Pan Zhang 2,3 , Pawel F. Przytycki 5 , Daniel D. Vo 2,3,6,7 , Arjun Bhattacharya 8,9 , Nana Matoba 10,11，Chuan Jiao 4，Minsoo Kim 2,3，Ellen Tsai 2,3，Celine Hoh 2,3，NilAygün11111111，Rebecca L. Walker 1,2,3，Christos Chistos Chatzinakos，Chatzinakos 12,13,14，Declan Clarke 15，Declan Clarke 15，Henry Pratt Pratt 17，Marks Conscyend A. 15,18,19,20 , Nikolaos P. Daskalakis 12,13,14 , Zhiping Weng 16 , Andrew E. Jaffe 21,22,23,24,25,26,27 , Joel E. Kleinman 21,22 , Thomas M. Hyde 21,22,28 , Daniel R. Weinberger 21,22,23,24,28 , Nicholas J. Bray 29，Nenad Sestan 30,31，Daniel H. Geschwind 3,32,33，Kathryn Roeder 34,35，Alexander Gusev 36,37,38,39，Bogdan Pasaniuc，Bogdan Pasaniuc 1,3,8,33,40Love 10,41，Katherine S. Pollard 5,42,43，Chunyu Liu 4,44*，Michael J. Gandal 1,2,3,6,7*
开发用于欧洲进行性脑部疾病的量身定制的剪接开关寡核苷酸：开发，调节和实施注意事项
1荷兰RNA治疗学中心和人类遗传学部，莱顿大学医学中心，2333 Za Leiden，荷兰2 1 1突变1医学，72076Tübingen，德国3药物评估委员会，3531 AH utrecht，荷兰4个动物和转型室，NETHER UNIASION CENTRY，LEDIDEN CEMERE，23333333333333。海德堡大学医学中心神经病学系神经退行性疾病，德国海德堡69120 69120 HEIDELBERG 6神经病学中心和赫尔蒂临床脑研究所，图宾根72076Tübingen，德国72076Tübingen，72076Tübingen，72076德国图宾根，德国8个德国神经退行性疾病中心（DZNE），德国72076Tübingen9，tübingen大学医学遗传学和应用基因组学研究所，德国大学72076Tübingen，德国10个罕见疾病中心，塔特宾根大学医院，德国大学医院72076Tübingen，11欧贝恩，欧贝尼，11欧贝恩，<
开发用于欧洲进行性脑部疾病的量身定制的剪接开关寡核苷酸：开发，调节和实施注意事项
1荷兰RNA治疗学中心和人类遗传学部，莱顿大学医学中心，2333 Za Leiden，荷兰2 1 1突变1医学，72076Tübingen，德国3药物评估委员会，3531 AH utrecht，荷兰4个动物和转型室，NETHER UNIASION CENTRY，LEDIDEN CEMERE，23333333333333。海德堡大学医学中心神经病学系神经退行性疾病，德国海德堡69120 69120 HEIDELBERG 6神经病学中心和赫尔蒂临床脑研究所，图宾根72076Tübingen，德国72076Tübingen，72076Tübingen，72076德国图宾根，德国8个德国神经退行性疾病中心（DZNE），德国72076Tübingen9，tübingen大学医学遗传学和应用基因组学研究所，德国大学72076Tübingen，德国10个罕见疾病中心，塔特宾根大学医院，德国大学医院72076Tübingen，11欧贝恩，欧贝尼，11欧贝恩，<
吲哚美辛对 RNA 剪接因子 RBM39 的药理作用与 PARP 抑制剂在高级别浆液性卵巢癌中的协同作用
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 1 月 19 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.01.18.524417 doi：bioRxiv preprint
开发量身定制的剪接开关寡核苷酸...
调节反义寡核苷酸（ASOS）为罕见的神经系统疾病提供治疗选择，包括患者特异性，个性化的ASOS，其中包括非常罕见的突变。受到米拉森（Milasen）的发展，1突变1药物（1m1m）和荷兰RNA治疗中心（DCRT）的启发，旨在发展特异性患者ASO，并分别治疗欧洲和荷兰的合格患者。将在指定的患者环境下提供治疗。我们的举措受益于欧洲药品局（EMA）在临床前校对研究，安全研究，复合和衡量治疗患者的福利和安全性方面的监管建议。我们在这里概述了这些相互作用中最重要的考虑因素，以及我们如何在欧洲境内制定和治疗合格患者的计划中实施此建议。
RNA剪接失调和癌症的标志
RNA 剪接失调是几乎所有肿瘤类型的分子特征。癌症相关的剪接变异既来自复发性突变，也来自控制剪接催化和调节的反式因子表达改变。癌症相关的剪接失调可通过多种机制促进肿瘤发生，导致细胞增殖增加、凋亡减少、迁移和转移潜能增强、化疗耐药和逃避免疫监视。最近的研究已经确定了在癌细胞转化和生长中发挥关键作用的特定癌症相关异构体，并证明了纠正或以其他方式拮抗此类癌症相关 mRNA 异构体的治疗益处。调节或抑制 RNA 剪接的临床级小分子同样已被开发为有前途的抗癌疗法。在这里，我们回顾了癌细胞转录组特有的剪接变异、失调剪接对肿瘤发生和进展的贡献，以及针对剪接进行癌症治疗的现有和新兴方法。最后，我们讨论了将这些发现转化为临床应用必须解决的悬而未决的问题和挑战。
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也
利用设计 PPR 蛋白构建多功能、可编程的 RNA 结合蛋白及其在哺乳动物细胞剪接控制中的应用
摘要：RNA 在基因表达中发挥着许多重要作用，并参与各种人类疾病。尽管基因组编辑技术已经建立，但与基于核苷酸的 RNA 操作技术（如 siRNA 和 RNA 靶向 CRISPR/Cas）相比，操纵特定细胞 RNA 分子的序列特异性 RNA 结合蛋白的工程化尚不成熟。在这里，我们展示了一种使用含五肽重复 (PPR) 基序的蛋白质的多功能 RNA 操作技术。首先，我们开发了一种基于 PPR 的设计序列特异性 RNA 结合蛋白的快速构建和评估方法。该系统已经能够稳定构建数十种针对长 18 nt RNA 的功能性设计 PPR 蛋白，该蛋白针对哺乳动物转录组中的单个特定 RNA。此外，设计 PPR 蛋白的细胞功能首次通过控制报告基因或内源性 CHK1 mRNA 的可变剪接得到证明。我们的研究结果展示了一种使用 PPR 蛋白的多功能蛋白质 RNA 操作技术，该技术有助于理解未知的 RNA 功能和创建基因回路，并有可能用于未来的治疗。
与纤连蛋白抗体的抗extra结构域B剪接变体 - 与检查点BL
摘要◥额外的纤维蛋白（EDBÞFN）的额外结构域B剪接变体是通过肿瘤相关的纤维细胞沉积的细胞外基质蛋白（ECM），与肿瘤生长，血管生成和入侵有关。我们假设EDBÞFn是使用抗体 - 药物缀合物（ADC）进行治疗干预的安全且丰富的靶标。我们描述了EDB fn（EDB-ADC）的ADC特定的生成，药理学，作用机理和安全性。edbÞFn在胰腺，非 - 小细胞肺（NSCLC），乳房，卵巢，头颈癌的基质中广泛表达，而在正常组织中受到限制。在患者衍生的异种移植物（PDX），细胞系异种移植（CLX）和小鼠合成性肿瘤模型中，EDB-ADC与Auristatin aur0101结合到Auristatin aur0101，通过现场特异性技术显示出有效的抗肿瘤生长抑制。在