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World File Search System化学探针
发现具有 II 型强效恶性疟原虫蛋白激酶 6 (PfPK6) 抑制剂
摘要 疟疾是一种毁灭性疾病，导致全球发病率和死亡率显著上升。青蒿素类联合疗法是治疗疟疾的一线疗法，但随着这种疗法的耐药性不断上升，开发具有新作用机制的替代抗疟药的必要性也日益凸显。抑制疟原虫蛋白激酶为药物开发提供了一个尚未得到充分探索的机会。PfPK6 已被确定为恶性疟原虫无性血液阶段增殖的必需激酶，但尚未开展药物化学研究以开发抑制剂。在这项研究中，我们报告了利用分裂荧光素酶三杂交技术，使用 KinaseSeeker 检测法确定 Ki8751 是一种 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 14 nM）。设计、合成了一系列 79 种 Ki8751 的 1-苯基-3-(4-(喹啉-4-基氧)苯基)脲衍生物，并评估了它们对 PfPK6 的抑制作用和抗疟原虫活性。通过基团效率分析，我们确定了支架上关键基团对抑制 PfPK6 的重要性，这与 II 型抑制剂药效团一致。我们重点介绍了有助于抗疟原虫活性的尾部基团修饰。我们报告了化合物 67 的发现，它是一种有效的 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 13 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 160 nM）有效，化合物 79 是一种优秀的 PfPK6 抑制剂（IC 50 < 5 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 39 nM）和伯氏疟原虫肝脏阶段（EC 50 = 220 nM）具有双阶段抗疟活性。这些结果为将该化学型进一步开发为新型抗疟药和针对 PfPK6 的化学探针奠定了基础，从而可以进一步研究 PfPK6 的功能。
神经退行性疾病的早期诊断
摘要：阿尔茨海默氏病（AD）和帕金森氏病（PD）是全球最常见的神经退行性疾病之一。这些病理的常见标志是将淀粉样蛋白的错误折叠和随后聚集到可溶性低聚物和不溶性β-蛋白表蛋白蛋白质富的原纤维中，最终导致神经毒性和细胞死亡。经过一百年的研究，这是我们手中唯一可靠的组织病理学特征。由于AD和PD仅被诊断出神经元死亡并出现了第一个症状，因此目前不可能对这些疾病的早期发现。目前，尚无有效的药物，患者有症状和不确定的疗法。几个原因可能与缺乏有效的治疗治疗有关。最重要的因素之一是缺乏能够尽早检测的选择性探针，这是这些病理发作中涉及的最毒性淀粉样蛋白物种。在这方面，迫切需要能够检测和区分不同淀粉样蛋白聚集体的化学探针。在本文中，我们将审查并在特殊与此类早期物种相互作用的化合物上进行的体内和体内研究的透视结果。在对三种不同的淀粉样蛋白进行了一般概述之后，导致不溶性β-蛋白蛋白（淀粉样蛋白β1-42肽β1-42肽，tau和α-舌核蛋白），对日期所采用的方法的应用程序的应用程序均采用了临床的应用。此外，我们还讨论了如何将检测一种神经退行性疾病的淀粉样蛋白取得的进展用于研究另一种淀粉样变性。通过对艺术状态的批判性分析证明，仍然需要进行大量工作。的确，神经退行性疾病的早期诊断是一个优先事项，我们认为这项综述可能是更好地研究该领域的有用工具。
利用化学蛋白质组学平台重新构想药物可行性
CONSPECTUS：现代药物发现工作中最大的瓶颈之一是解决不可用药的蛋白质组。目前，超过 85% 的蛋白质组仍然被认为是不可用药的，因为大多数蛋白质缺乏明确的结合位点，而这些位点无法用小分子进行功能性靶向。解决不可用药的蛋白质组需要创新方法来发现针对不可用药蛋白质的配体，以及开发新的治疗方法来功能性地操纵感兴趣的蛋白质。化学蛋白质组学平台，特别是基于活性的蛋白质分析 (ABPP)，已经出现，通过使用基于反应性的化学探针和先进的基于定量质谱的蛋白质组学方法来发现“可配体热点”或可以用小分子配体靶向的蛋白质组范围的位点，以解决不可用药的蛋白质组问题。随后，这些位点可通过共价配体进行药理靶向，以快速发现针对目标治疗性蛋白质的功能性或非功能性结合剂。化学蛋白质组学方法还揭示了对配体能力的独特见解，例如发现独特的变构位点或蛋白质的内在无序区域，这些区域可通过药理学和选择性靶向，以实现生物调节和治疗益处。化学蛋白质组学平台还通过发现几种新的共价 E3 连接酶募集剂，扩大了针对靶向蛋白质降解和蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的新兴治疗模式的范围。展望未来，化学蛋白质组学方法无疑将对进一步扩展现有研究产生重大影响，包括蛋白质组范围的配体可定位性、针对高价值非药物治疗靶点的靶向配体发现、进一步扩大靶向蛋白质降解平台的范围、发现能够独特调节蛋白质功能的新分子胶支架，以及最令人兴奋的是开发下一代小分子诱导邻近治疗模式，这些模式超越了降解。随着化学生物学成为药物发现越来越重要的驱动力，该领域将迎来激动人心的一天，化学蛋白质组学方法必将成为开发下一代疗法的支柱。■ 主要参考文献