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CONSPECTUS：现代药物发现工作中最大的瓶颈之一是解决不可用药的蛋白质组。目前，超过 85% 的蛋白质组仍然被认为是不可用药的，因为大多数蛋白质缺乏明确的结合位点，而这些位点无法用小分子进行功能性靶向。解决不可用药的蛋白质组需要创新方法来发现针对不可用药蛋白质的配体，以及开发新的治疗方法来功能性地操纵感兴趣的蛋白质。化学蛋白质组学平台，特别是基于活性的蛋白质分析 (ABPP)，已经出现，通过使用基于反应性的化学探针和先进的基于定量质谱的蛋白质组学方法来发现“可配体热点”或可以用小分子配体靶向的蛋白质组范围的位点，以解决不可用药的蛋白质组问题。随后，这些位点可通过共价配体进行药理靶向，以快速发现针对目标治疗性蛋白质的功能性或非功能性结合剂。化学蛋白质组学方法还揭示了对配体能力的独特见解，例如发现独特的变构位点或蛋白质的内在无序区域，这些区域可通过药理学和选择性靶向，以实现生物调节和治疗益处。化学蛋白质组学平台还通过发现几种新的共价 E3 连接酶募集剂，扩大了针对靶向蛋白质降解和蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的新兴治疗模式的范围。展望未来，化学蛋白质组学方法无疑将对进一步扩展现有研究产生重大影响，包括蛋白质组范围的配体可定位性、针对高价值非药物治疗靶点的靶向配体发现、进一步扩大靶向蛋白质降解平台的范围、发现能够独特调节蛋白质功能的新分子胶支架，以及最令人兴奋的是开发下一代小分子诱导邻近治疗模式，这些模式超越了降解。随着化学生物学成为药物发现越来越重要的驱动力，该领域将迎来激动人心的一天，化学蛋白质组学方法必将成为开发下一代疗法的支柱。■ 主要参考文献
利用化学蛋白质组学平台重新构想药物可行性
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