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用于治疗脑肿瘤的新型纳米药物输送系统
摘要：脑肿瘤作为最危险的肿瘤，通常采用手术切除、放射治疗和化疗等方法治疗。然而，由于胶质瘤的侵袭性及其对常规放化疗的抵抗，常规手段难以治愈脑肿瘤。此外，血脑屏障（BBB）对化疗药物剂量要求较高以及药物的非靶向性不可避免地导致化疗疗效低下和全身毒性。近年来，纳米药物载体因其优越的药物转运能力和易于控制的特性而受到广泛关注。本文系统总结了近年来用于治疗脑肿瘤的新型纳米药物递送系统的主要策略，这些策略可通过BBB并增强脑靶向性，并比较了几种策略的优缺点。
利用放射性药物领域的机会 - KPMG LLP
从战略角度来看，一些早期和临床阶段的公司正在创新治疗方式，以改善靶向性、实现更好的安全结果并针对难以治疗的疾病。通过纳米药物或 ADC 在细胞和组织靶向性方面的进步以及使用具有更有利特性的新型放射性同位素（即 α 发射体）是全球战略参与者应考虑扩大规模的关键创新。将放射性药物与新型组合结合起来提供了额外的共同定位机会，特别是在可能对这些组合反应更好的目标亚群中。从本质上讲，放射性药物可以帮助制药公司在日益分化的肿瘤治疗领域进一步批准患者获得药物。
纳米虫作为药物：细菌衍生的纳米磁体增强 HSV-1 病毒的肿瘤靶向性和溶瘤活性
微生物拥有高度进化的生存策略，这些策略已被用于解决药物输送问题。在肿瘤学中，“细菌作为药物”的概念可以利用化学疗法的直接细胞毒活性，同时还可以发展强大的治疗性抗癌免疫力。例如，溶瘤病毒 (OV) 可以选择性地感染和复制癌细胞，导致直接肿瘤细胞溶解以及诱导免疫原性细胞死亡 (ICD) 和抗肿瘤免疫。因此，OV 是一种新兴的癌症治疗方式，定位于生物疗法和免疫疗法的交界处。使用病毒的 OV 的应用，例如单纯疱疹病毒 (HSV)、水泡性口炎病毒 (VSV)、腺病毒 (Ad) 和安进的 T-VEC [1]，这是 FDA 批准的第一个用于临床治疗黑色素瘤的 OV，
药物输送
摘要 重组高密度脂蛋白(rHDL)被认为是一种很有前途的在载脂蛋白AI(apoA-I)介导下靶向脑的抗胶质瘤药物载体。然而，盘状rHDL(d-rHDL)在血液中循环时存在的与药物漏出有关的稳定性问题以及随之而来的靶向性降低阻碍了它的广泛应用。本研究旨在通过用单胆固醇戊二酸(MCG)修饰的apoA-I(简称mA)替代胆固醇和apoA-I来开发一种新型稳定的d-rHDL，并评估其变构行为和胶质瘤靶向性。MCG是通过用戊二酸酐酯化胆固醇的羟基而合成的，并通过FI-IR和1H NMR对其进行了表征。 mA组装而成的d-rHDL (简称md-rHDL)具有与新生HDL相似的性质,如微小的粒径和盘状外观。形态学观察和体外释放图表明胆固醇的修饰能有效抑制d-rHDL的重塑。LCAT预处理的bEND.3细胞对md-rHDL的摄取明显高于d-rHDL,这也证明了md-rHDL具有增强的靶向性。此外,apoA-I锚定在md-rHDL上对bEND.3细胞和C6细胞的内吞过程起着关键作用,这意味着它有可能穿过血脑屏障,在脑和胶质瘤中蓄积。这些结果表明，向胆固醇方向进行修饰以提高 d-rHDL 的稳定性是有利的，并且所获得的 md-rHDL 在实现抑制 d-rHDL 重塑以进行脑靶向治疗胶质瘤药物输送方面显示出巨大的潜力。
发展中经济体的城市、灯光和技能
在发达经济体中，集聚具有技能偏向性：大城市技能丰富，技能工资溢价更高。本文描述了巴西、中国和印度技能的空间分布。为了便于与发达经济体的研究结果进行比较，我们通过汇总夜间卫星图像中连续光亮区域的基础上的更精细地理单元，为每个经济体构建了大都市区。我们的结果验证了这一程序。这些以灯光为基础的大都市区反映了美国和巴西以通勤为基础的定义。在缺乏以通勤为基础的定义的国家中国和印度，以灯光为基础的大都市区人口遵循幂律，而行政单位则不遵循。通过研究这些大都市区技能相对数量和价格的变化，我们得出结论，巴西、中国和印度的集聚也具有技能偏向性。
用于原位嵌合抗原受体单核细胞工程的氧化 mRNA 脂质纳米粒子
嵌合抗原受体 (CAR) 单核细胞和巨噬细胞疗法是有前途的实体瘤免疫疗法，可以克服传统 CAR T 细胞疗法面临的挑战。mRNA 脂质纳米颗粒 (mRNA-LNPs) 为原位改造具有瞬时和可调 CAR 表达的 CAR 单核细胞提供了可行的平台，以降低肿瘤外毒性并简化细胞制造。然而，使用传统的筛选技术很难识别具有单核细胞趋向性和细胞内递送能力的 LNPs。在这里，可电离脂质设计和高通量体内筛选被用于识别具有先天趋向性和向单核细胞递送 mRNA 的新型氧化 LNPs。合成氧化 (oLNPs) 和未氧化 LNPs (uLNPs) 库以评估向免疫细胞递送 mRNA。 oLNP 在形态、电离能和 p K a 方面表现出显著差异，从而增强了向人类巨噬细胞而非 T 细胞的递送。随后，使用 DNA 条形码进行体内文库筛选，确定了一种具有先天向性单核细胞的 oLNP 配方 C14-O2。在一项概念验证研究中，C14-O2 LNP 用于原位设计功能性 CD19-CAR 单核细胞，以治疗健康小鼠的严重 B 细胞发育不全 (45%)。这项工作突出了氧化 LNP 作为设计 CAR 巨噬细胞/单核细胞用于实体瘤 CAR 单核细胞治疗的有前途的平台的实用性。
腺相关病毒工具包可靶向多种脑细胞
重组腺相关病毒 (AAV) 是神经科学研究中常用的基因传递载体。它们具有两个可工程化的特征：衣壳（外部蛋白质壳）和货物（封装的基因组）。可以修改这些特征以分别增强细胞类型或组织向性并控制转基因表达。已经鉴定出几种具有独特向性的工程化 AAV 衣壳，包括具有增强的中枢神经系统转导、细胞类型特异性和神经元逆向运输的变体。将这些 AAV 与现代基因调控元件和最先进的报告、传感器和效应货物配对，可以实现高度特异性的转基因表达，以对脑细胞和回路进行解剖和功能分析。在这里，我们讨论了最近的进展，这些进展提供了一个全面的（衣壳和货物）AAV 工具包，用于遗传访问分子定义的脑细胞类型。
PCR 方法用于表征基于 AAV 的药物产品（从滴度到效力）
• AAV 是一种小型（4.7 Kb）、单链、非致病性 DNA 病毒 • 可传导分裂细胞和非分裂细胞 • 单次给药后可进行长期传导 • 不同的 AAV 对不同物种的各种组织和器官表现出不同的趋向性
标题：ELU001，一种靶向 C'Dot 药物偶联物 (CDC)，用于治疗叶酸受体 α (FRα) 过度表达的癌症 Gregory P. Adams、Kai Ma
摘要 CDC 是一种新型超小（6-7 纳米）纳米颗粒药物偶联物，在动物模型中已证明其比抗体药物偶联物具有更快的肿瘤靶向性和更深的肿瘤穿透性。CDC 能够靶向难以接近的脑和胰腺肿瘤，同时由于其高效的肾脏消除，对正常组织的暴露有限。CDC 由二氧化硅核心组成，其中共价封装了远红染料 Cy5。二氧化硅核心共价涂覆有一层聚乙二醇，然后用靶向部分和有效载荷进行功能化。ELU001（EC112002）是一种 CDC，通过蛋白水解可裂解的连接体连接约 20 个拓扑异构酶 1 抑制剂 exatecan 分子作为有效载荷和约 15 个叶酸，以提供对 FR a 过表达癌症的靶向性。 ELU001 被迅速内化到表达 FR a 的细胞中，并被运送到溶酶体，在此，exatecan 从 CDC 中释放出来。
双 pH 响应和肿瘤靶向纳米粒子 - ...
目的：为突破各级生物屏障，提高siRNA的递送效率，通过组氨酸、胆固醇修饰的羧甲基壳聚糖与抗EGFR抗体（CHCE）自组装，制备了一种多功能siRNA递送系统（CHCE/siRNA纳米粒）。方法：通过动态光散射和扫描电镜检测CHCE/siRNA NPs的形貌；体外通过流式细胞术和共聚焦激光扫描显微镜评估其肿瘤靶向性、细胞摄取和内体逃逸能力，证实了CHCE/siRNA NPs的基因沉默和细胞杀伤能力；体内通过IVIS成像系统检测CHCE/siRNA NPs的生物分布，并证实了NPs在裸鼠肿瘤模型中的治疗效果。结果：CHCE/siRNA NPs呈纳米球形，粒径分布窄。体外实验中，CHCE/siRNA NPs 兼具肿瘤靶向性和 pH 响应性的双重功能，能够促进细胞结合、细胞摄取和内体逃逸，可有效沉默血管内皮生长因子 A (VEGFA)，引起细胞凋亡并抑制增殖。体内实验中，CHCE/siRNA NPs 可靶向肿瘤部位，敲低 VEGFA，达到更好的抗肿瘤效果。结论：成功制备了一种兼具肿瘤靶向性和 pH 响应性的新型 siRNA 递送系统，该系统可突破生物学屏障，深入肿瘤，达到更好的肿瘤治疗效果，为 siRNA 提供了一种新的理想递送平台。关键词：多功能羧甲基壳聚糖，靶向递送，内体逃逸，基因沉默，抗肿瘤治疗