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针对 hERG1 和 β1 整合素复合物进行癌症治疗
摘要 简介：尽管取得了巨大进展，但仍然需要新的治疗靶点和策略，特别是对于某些转移性癌症（乳腺癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌和透明细胞肾癌）。离子通道可被视为良好的癌症生物标志物和抗肿瘤治疗靶点。考虑到 hERG1 钾通道是抗肿瘤治疗的新靶点，这些概念尤其重要。 涵盖领域：大量证据表明，hERG1 在人类癌症中异常表达，特别是在侵袭性癌症中。一个相关的基石是发现，在癌细胞中，该通道以一种非常特殊的构象存在，严格与整合素受体的 β1 亚基结合。hERG1/β1 整合素复合物不会出现在心脏中。基于这一证据，我们开发了一种新型单链双特异性抗体 (scDb-hERG1-β1)，该抗体特异性靶向 hERG1/β1 整合素复合物，并在临床前实验中发挥抗肿瘤作用。专家意见：由于许多 hERG1 阻断剂会产生严重的心脏毒性作用（室性心律失常），因此不能将 hERG1 阻断用于抗肿瘤治疗，因此必须确定不同的策略来特异性靶向癌症中的 hERG1。通过双特异性抗体 scDb-hERG1-β1 靶向 hERG1/β1 整合素复合物可以克服此类障碍。
维生素D在结节硬化症中与复合物相关肿瘤
雷帕霉素抑制剂（MTORI）的哺乳动物靶标已用于治疗小儿结核性硬化症复合物（TSC）相关肿瘤，尤其是在完全进行手术或完全肿瘤切除的情况下进行抑制。 但是，某些患者在停用治疗后会经历副作用和肿瘤消退。 因此，迫切需要开发可与MTORI结合使用的药物，以增加其效果并最大程度地减少其副作用。 具有抗癌特性的1,25-二羟基维生素D 3（1,25-D）可能是辅助或替代疗法的有前途的候选者，因为TSC和癌细胞具有共同的机制，包括血管生成，细胞生长和增殖。 维生素D受体介导的信号传导可以表观遗传修饰，并在1,25-D的敏感性中起重要作用。 因此，维生素D信号传导可能是一个有希望的药物靶标，并且需要进行体外研究来评估1,25-D在TSC相关肿瘤，脑发育和精神疾病的核心症状中的效率。哺乳动物靶标已用于治疗小儿结核性硬化症复合物（TSC）相关肿瘤，尤其是在完全进行手术或完全肿瘤切除的情况下进行抑制。但是，某些患者在停用治疗后会经历副作用和肿瘤消退。因此，迫切需要开发可与MTORI结合使用的药物，以增加其效果并最大程度地减少其副作用。具有抗癌特性的1,25-二羟基维生素D 3（1,25-D）可能是辅助或替代疗法的有前途的候选者，因为TSC和癌细胞具有共同的机制，包括血管生成，细胞生长和增殖。维生素D受体介导的信号传导可以表观遗传修饰，并在1,25-D的敏感性中起重要作用。因此，维生素D信号传导可能是一个有希望的药物靶标，并且需要进行体外研究来评估1,25-D在TSC相关肿瘤，脑发育和精神疾病的核心症状中的效率。
将Fasnall鉴定为一种治疗有效的复合物I抑制剂
图2 | GSK2194069，TVB-2640和TVB-3166形成了FASN抑制的共识代谢概况。A，UMAP 2D投影的208-mer载体，这些载体含有响应于BT-474细胞的相应药物治疗的细胞内和中代谢产物浓度的相对变化。123个点代表266个LC-MS样品，总共有一个细胞内和一个培养皿样品。b-c，在用1 µM GSK2194069（B）和1 µM Fasnall（C）处理的BT-474细胞中细胞内代谢物浓度的扰动24小时。log 10集成的LC-MS峰强度用于两个轴。代谢产物的代谢物用红色圆圈描绘出低于0.05的Benjamini-Hochberg FDR调整后的P值（Q值）。红色圆的大小与Q值成反比。d-e，用不同浓度的GSK2194069（d）和Fasnall（E）处理的八种乳腺癌细胞系中的相对分离性荧光1.5 h。面板D和E的数据是平均值±SE（n≥12）。
多路复用时分辨荧光共振能量转移超高通量筛选测定法，用于靶向SMAD4 – SMAD3 – DNA复合物
转化的生长因子-BETA（TGFβ）信号通路在建立免疫抑制性肿瘤微环境中起着至关重要的作用，使抗TGFβ剂成为癌症免疫疗法的重要领域。然而，针对上游细胞因子和受体的当前抗TGFβ药物的临床翻译仍然具有挑战性。因此，小分子抑制剂的发展特异性靶向TGFβ途径的下游主调节器SMAD4，将采取一种替代方法，具有明显的抗TGFβ信号传导的替代方法。在这项研究中，我们介绍了在超高通量筛选（UHTS）1536孔板格式中基于细胞裂解物的多路复用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）测定。该测定法可以同时监测SMAD4和SMAD3之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用，以及SMADS及其共识DNA结合基序之间的蛋白质-DNA相互作用。多路复用的TR-FRET分析表现出高灵敏度，从而使单氨基酸分辨率下的Smad4-Smad3-DNA复合物进行了动态分析。此外，多路复用的UHTS分析证明了筛选小分子抑制剂的鲁棒性。通过对FDA批准的生物活性化合物库进行试验筛选，我们将gambogic Acid和Gambogenic Acodic鉴定为潜在的HIT化合物。这些概念验证的发现强调了我们优化的多重TR-FRET平台的大规模筛选的实用性，以发现针对SMAD4-SMAD3 – DNA复合物作为新型抗TGFβ信号剂的小分子抑制剂。
gatad2b-nurd复合物驱动DNA：RNA杂交
感谢您提交了有关NURD复杂角色在DNA双链断区域中的染色质边界中的手稿，以响应R-loop组。这项研究现已由三名专家裁判进行了审查，我在下面抄袭您的信息以获取您的信息。您会看到，审稿人会欣赏全面的分析和工作的整体兴趣，但同时也不相信所有主要结论都得到当前数据的决定性支持。尤其是裁判1和2提出了许多重叠的关键问题，包括未解决的差异与已发表的文献，替代解释的可能性，对真正的核心核心Nurd和R-Loop角色的不确定性；以及过度依赖或不足以控制可能易于人工制品的实验方法。由于尚不清楚在常规的重大修订期间是否以及如何充分解决这些问题，因此，在这种情况下，我将有很大的决定 - 有兴趣考虑暂时的暂定暂定响应，详细说明您如何解决裁判的主要问题，如果您有机会为EMBO日记提供此工作的机会。基于这样的修订提案，我可以确定EMBO期刊的重大修订是否看起来很现实，或者不那么实质性的修订版本至少可能适合我们的姐妹期刊之一。，如果需要，我也很乐意与您讨论这样的修订建议。
植物 RNA 诱导的沉默复合物含有强 DNA 结合...
模型植物拟南芥编码10个AGO，根据氨基酸序列同源性可分为三组。属于第 1 组和第 2 组的 RISC 主要在细胞质中发挥作用，切割目标 RNA 或抑制蛋白质合成。属于第 1 组的 AGO1-RISC 在植物发育、分化和应激反应中起重要作用，而属于第 2 组的 AGO2-RISC 参与抗病毒反应。另一方面，属于第3组的RISC已知能与细胞核内合成的RNA结合，促进附近DNA的甲基化，并使转座子和非自身基因（具有转移能力的DNA）沉默（图1）。尽管我们对植物 RISC 功能的理解已经取得了进展，但每个 RISC 与哪些核酸序列紧密结合仍不清楚。在本研究中，立教大学理学院副教授岩川弘隆阐明了拟南芥三组 RISC 的核酸结合特性。首先，利用植物无细胞翻译系统（注4）合成AGO蛋白，并在其中添加小RNA，形成了属于第1组的AGO1-RISC、属于第2组的AGO2-RISC、以及属于第3组的AGO4-RISC、AGO6-RISC、AGO9-RISC。将纯化的RISC与和小RNA完全互补（形成碱基对）或部分序列错配（不形成碱基对）的单链RNA或DNA混合，利用被称为滤膜结合测定（注5）的生化技术定量分析结合亲和力（图2）。结果表明，与第1组和第2组相比，第3组RISC具有即使3'辅助区（注6）的互补性较低也能够结合（容忍错配）的特性（图3）。更有趣的是，我们发现在细胞质中发挥作用的第 1 组和第 2 组 RISC 与 RNA 紧密结合，而在细胞核中发挥作用的第 3 组 RISC 与 DNA 的结合比与 RNA 的结合更强（图 3）。这些结果表明，每组 RISC 都进化出了不同的靶标结合特性来发挥其独特的功能。这项研究不仅加深了我们对植物RNA沉默机制的理解，而且表明存在一种以前未知的机制，即真核RISC通过直接结合DNA发挥作用。此外，这些发现有望成为应用植物RISC创建基因表达控制技术的基础。 4. 期刊名称：核酸研究（在线版） 论文标题：植物 RISC 的进化枝特异性靶标识别机制 作者：岩川宏大 DOI 编号：10.1093/nar/gkae257 5. 研究项目 本研究得到了日本科学技术振兴机构的紧急研究支持计划（主要研究员：岩川宏大，项目编号：JPMJFR204O）、日本科学技术振兴机构的战略基础研究促进计划 PRESTO（主要研究员：岩川宏大，项目编号：JPMJPR18K2）以及文部科学省的青年科学家资助 A（主要研究员：岩川宏大，项目编号：16H06159）和基础研究 B（主要研究员：岩川宏大，项目编号： 23H02412)。 6. 研究内容相关咨询处 立教大学理学院生命科学系 副教授 岩川弘树 电话：03-3985-2687 邮箱：iwakawa[at]rikkyo.ac.jp ＜JST 项目相关咨询＞ 科学技术振兴机构 紧急研究推进部 东出隆伸 电话：03-5214-7276 邮箱：souhatsu-inquiry[at]jst.go.jp
呼吸复合物 I 调节人类肿瘤免疫微环境外植体模型中的树突状细胞成熟
摘要 背景 将细胞毒性化疗或新型抗癌药物与 T 细胞调节剂相结合在治疗晚期癌症方面具有巨大的前景。然而，反应因肿瘤免疫微环境 (TIME) 而异。因此，显然需要药理学上可处理的 TIME 模型来剖析其对个体水平上单一和联合治疗反应的影响。 方法 我们在此建立了一种患者来源的乳腺癌外植体培养 (PDEC) 模型，该模型保留了原发性肿瘤的免疫背景，重现了细胞因子谱和 CD8+T 细胞细胞毒活性。 结果 我们探索了合成的致死性 BCL2 抑制剂维奈克拉+二甲双胍药物组合在体外的免疫调节作用，发现二甲双胍不能克服维奈克拉的淋巴细胞耗竭作用。相反，二甲双胍通过抑制线粒体复合物 I 来促进树突状细胞成熟，从而提高它们共刺激 CD4+T 细胞的能力，从而促进抗肿瘤免疫。结论我们的研究结果确立了 PDEC 是一种可行的模型，可用于在患者特定 TIME 的背景下识别抗癌药物的免疫调节功能。
RAS（ON）G12C选择性和多... 的组合 rmc-5127，是一种口服生物可利用的RAS（ON）G12V选择性的三重复合抑制剂，是CNS-PENETRANT 双胃mTORC1选择性抑制剂优于雷帕霉素，并在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，并具有多活化的MTORC1 RMC-6236的初步临床活性，一种一类，RAS选择性，三重复合物RAS RAS多（ON）抑制剂的临床活性
n = 3-15 rmc-6291以100或200＃mg/kg po qd的剂量； RMC-6236在从左到右的每种治疗中的25 mg/kg PO QD异种移植物均应：NCI-H2122，CTG-2026，CTG-2536，NCI-H2030，LXFA-1335，LUN055，LUN055，CTG-2579，CTG-2579和LUN092 *** p <0.000; **** p <0.0001通过对数秩检验，用于在km Analysis上的指定比较
通过DNA有机半导体复合物1费米子三角晶格莫特绝缘子的量子气显微镜
我们在几何沮丧的三角形晶格中研究了费米子莫特绝缘子，这是一种用于研究旋转液体和自发时间转换对称性破坏的范式模型系统。我们的研究证明了三角形莫特绝缘子的制备，并揭示了所有最近邻居之间的抗磁性自旋旋转相关性。我们采用真实空间的三角形几何量子气体显微镜来测量密度和自旋可观测物。将实验结果与基于数值链接群集扩展和量子蒙特卡洛技术的计算进行了比较，我们证明了沮丧的系统中的热度法。我们的实验平台引入了一种替代方法，用于沮丧的晶格，为未来研究外来量子磁性的研究铺平了道路，这可能导致哈伯德系统中量子自旋液体的直接检测。
Terahertz操纵2D半导体中的激子复合物
富含库仑结合的准粒子的物理学，例如激发剂和过渡金属二甲基元素单层中的trions，目前在冷凝的物质群落中正在进行深入研究。这些准颗粒在100 MEV的顺序上具有较高的结合能，表现出强烈的光耦合，并且可以将量子信息存储在自旋valley自由度中[1]。实现超快时间标准上激素状态的外部控制的策略已成为重要的研究途径。在这里，我们报告了在HBN封装的Mose 2单层中观察到瞬态Trion到脱位的转换（图1a）是由在红外自由电子激光设施（Felbe）（Felbe）[2，3]产生的Picsecond TimeScales上的强烈Thz脉冲引起的。随后通过用条纹摄像头记录时间分辨的光量（TRPL）光谱来监测激子动力学。可见的脉冲（= 400 nm）激发了激动的激子和Trions的种群（图1b，无脉冲脉冲的trpl光谱）。通过在大约30次皮秒延迟后添加THZ脉冲相对于可见的激发（图1C），我们观察到Trion发射的淬火和激发激素发射的暂时增亮。此外，通过调整Thz脉冲的频率，我们记录了TRIONS的THZ解离光谱（图1d）。重要的是，当THz光子能量等于或高于Trion结合能时，可以观察到有效的Trion TRION转换。在其他机构中观察到THZ辐射的相似影响，例如WSE 2单层和Mose 2 /WSE 2异质结构。总的来说，结果为低维材料中的许多粒子状态的外部控制开辟了有希望的途径。