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靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。
靶向慢性髓样白血病中的白血病细胞
摘要：慢性髓样白血病（CML）是干细胞癌的一个经典例子，因为它在获得T（9; 22）染色体易位后出现在多能造血干细胞中，将其转化为白血病干细胞（LSC）。由此产生的BCR-ABL1融合基因编码一个被识别为疾病驱动因素的失调的酪氨酸激酶。用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法消除了祖细胞和更多分化的细胞，但无法消除静态LSC。 因此，尽管许多患者获得了出色的反应，并且其中一部分甚至可以尝试停用治疗（无治疗缓解[TFR]），但经过几年的治疗，LSC持续存在，并代表了潜在的危险储层饲料复发和阻碍TFR。 在过去的二十年中，强烈的努力致力于表征CML LSC的表征，并解剖了维持其持久性的细胞中性和超级跨度机制，以试图找到可药物的靶标，从而实现LSC消除。 在这里，我们提供了这些机制的概述和更新，尤其是最近的收购。 此外，我们对CML中LSC靶向的临床相关性和可行性提供了批判性评估。用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法消除了祖细胞和更多分化的细胞，但无法消除静态LSC。因此，尽管许多患者获得了出色的反应，并且其中一部分甚至可以尝试停用治疗（无治疗缓解[TFR]），但经过几年的治疗，LSC持续存在，并代表了潜在的危险储层饲料复发和阻碍TFR。在过去的二十年中，强烈的努力致力于表征CML LSC的表征，并解剖了维持其持久性的细胞中性和超级跨度机制，以试图找到可药物的靶标，从而实现LSC消除。在这里，我们提供了这些机制的概述和更新，尤其是最近的收购。此外，我们对CML中LSC靶向的临床相关性和可行性提供了批判性评估。
儿童急性髓细胞白血病：生物学、风险的最新进展...
引言急性髓系白血病 (AML) 在儿童中相对罕见，但却导致高昂的死亡率。尽管过去几十年来 AML 儿童的治疗效果有所改善，但总体生存率仍然接近 70% [1–3]。在很大程度上得益于国际合作努力，儿童 AML 的治疗方法已趋于一致，即对一部分患者进行四到五个周期的阿糖胞苷和蒽环类药物骨髓抑制化疗，随后进行造血干细胞移植 (HSCT)。合作努力还使得根据临床特征和分子分析对风险分层进行细化成为可能。在本综述中，我们将讨论对儿童 AML 风险分层的新见解，并回顾推动当前疗法和即将开展的临床试验的文献。
分子生物技术虚拟急性髓样白血病KOL ...
Jenene Thomas，我们感谢每个人的耐心。早上好，欢迎参加分子生物技术的虚拟急性骨髓性白血病KOL活动。我的名字叫詹妮·托马斯（Jenene Thomas），我将成为今天活动的主持人。目前，我想提醒我们的听众，在此网络广播中发表的言论可能是国家管理层的意图，信念，期望或未来的预测。这些是前瞻性陈述，涉及风险和不确定性。根据联邦证券法的安全港规定发表的呼叫陈述，并根据分子蛋白的当前期望，实际结果可能有实质性差异。结果，您不应对任何前瞻性陈述不依赖。与证券交易委员会的定期报告分子档案中讨论了可能导致实际结果与这种前瞻性陈述的实质性差异的某些因素。这些文件可在公司网站的投资者部分以及美国证券交易委员会的网站上找到。我们鼓励您仔细审查这些文件。此外，本网络中包含的某些信息涉及或基于从第三方来源以及公司自己的估计和研究获得的研究，出版物，调查和其他数据。有关临床试验和进展的任何数据被认为是初步的，并且可能会发生变化。因此，对于今天的议程主题，我们将从KOL介绍开始，然后向右移至Annamycin概述。虽然公司认为这些第三方来源是在本演讲之日起可靠的，但它并未独立验证，也没有对从第三方来源获得的任何信息或任何独立来源的充分性，公平性，准确性或完整性或任何独立来源验证。讨论将转向蒽环类药物：强大的治疗工具，然后是安妮霉素彻底改变AML治疗景观的潜力，其次是安妮霉素，后者是第一个非抗毒素的蒽环类药物，并以奇迹结束，第3期Pivotal临床试验。
髓母细胞瘤发展中的血管生成和淋巴管生成
简单总结：髓母细胞瘤 (MB) 的治疗策略基于对病理的准确诊断、术后监测、晚期形式的治疗以及复发时的治疗调整。目的是在诊断时提出有效的治疗方法，根据疾病的严重程度调整一线治疗，并在复发时提供同样有效的治疗。MB 当前的治疗方案很繁重，会导致严重残疾（瘫痪、言语障碍等）。在诊断时确定 MB 的严重程度可以降低治疗强度并限制其致残作用。MB 复发（约 30% 的患者）会导致 MB 转移，通常是致命的。血管以及淋巴管似乎是 MB 进展和转移的关键因素。了解导致这种贬义演变的参数和分子因素可以减轻甚至消除致命问题。
抑制髓过氧化物酶可增强黑色素瘤的免疫检查点治疗
摘要 背景 高度免疫抑制的肿瘤微环境的存在限制了免疫检查点治疗 (ICT) 的成功。免疫抑制髓系细胞和活性氧产生增加是这种免疫抑制肿瘤微环境的关键驱动因素。需要采取限制这些免疫抑制髓系细胞的策略来增强对 ICT 的反应。方法 为了评估髓过氧化物酶 (MPO)（一种髓系限制酶和活性氧的主要来源）对介导 ICT 反应的贡献，我们使用已建立的原发性黑色素瘤模型比较了野生型、MPO 缺陷型 (MPO −/−) 和 MPO 抑制剂治疗的野生型小鼠的治疗结果和免疫组成。结果 肿瘤生长和存活研究表明，在两种老年动物已建立的原发性黑色素瘤临床前模型中，宿主缺陷型 (MPO −/−) 或药物抑制 MPO 均增强了 ICT 反应。 MPO -/- 小鼠的肿瘤微环境和全身免疫状况发生了显著变化，髓系细胞、T 细胞、B 细胞和树突状细胞的浸润情况也发生了显著变化；此外，在 ICT 无反应者中观察到髓系细胞显著增加。MPO -/- 小鼠在 ICT 反应期间 CD4 + T 细胞和 NK 细胞的贡献也发生了变化。有趣的是，从未经治疗的黑色素瘤小鼠的骨髓、脾脏和腹腔中分离出的 CD11b + Ly6G + 髓系细胞中，MPO 酶活性增加，但蛋白质没有增加，这表明先天免疫被全身激活。值得注意的是，将 MPO 特异性抑制剂 (verdiperstat、AZD5904) 与 ICT 结合使用，可明显提高反应率，高于单独使用 ICT。事实上，在使用 verdiperstat 加 ICT 治疗的 YUMM3.3 黑色素瘤模型中，长期生存率为 100%。结论 MPO 是导致已确诊黑色素瘤对 ICT 产生耐药性的原因之一。重新利用 MPO 特异性抑制剂可能是一种有前景的治疗策略，可增强 ICT 反应。
表观遗传靶向增强急性髓系白血病
AML 是一种恶性造血祖细胞疾病，治疗效果不理想，尤其是对于不适合进行强化化疗的患者。免疫疗法包括检查点抑制、T 细胞结合抗体构建体和细胞疗法，已显著改善实体瘤和淋巴肿瘤患者的治疗效果。在 AML 中，这些方法的成功率要低得多。讨论的原因是 AML 母细胞的突变负担相对较低，并且难以确定造血祖细胞上未表达的 AML 特异性抗原。另一方面，表观遗传失调是白血病形成的重要驱动因素，非选择性低甲基化剂 (HMA) 是目前非强化治疗的支柱。首次临床试验评估了 HMA 是否可以改善免疫检查点抑制剂的疗效，结果显示，除了抗 CD47 抗体与阿扎胞苷联合使用时对 AML 的疗效显著更高之外，其他抗体的疗效均不理想。将双特异性抗体或细胞治疗与 HMA 联合使用仍在进行临床研究中，疗效数据即将公布。针对特定染色质调节剂的更具选择性的第二代抑制剂已显示出对抗 AML 的良好临床前活性，目前正在临床试验中进行评估。这些通常会导致白血病细胞分化的药物通过共同调节免疫检查点、提供促炎环境和诱导（新）抗原表达，可能使 AML 对免疫治疗敏感。因此，将选择性靶向表观遗传药物与（细胞）免疫疗法相结合是一种避免意外影响和增强疗效的有前途的方法。未来的研究将提供有关这些化合物如何影响特定免疫功能的详细信息，以便转化为临床评估。
急性髓系白血病对小分子药物的耐药机制
AML 是一种侵袭性血癌，其特征是恶性造血干细胞和祖细胞不受控制地增殖。全面的基因组研究揭示了这种疾病的遗传复杂性，从而导致了更完善的分类系统和风险分层 [ 1 – 4 ]。长期以来，AML 的治疗纯粹以化疗为基础，阿糖胞苷和蒽环类药物是大多数一线治疗中的标准治疗方法 [ 5 , 6 ]。然而，随着对该疾病遗传异质性的了解不断增加，以及相关针对遗传病变的药物的开发努力，治疗前景开始发生变化。2017 年，FLT3 抑制剂米哚妥林是首个获得当局批准的 AML 小分子 [ 7 ]。从那时起，已经开发了大量小分子。这些抑制剂已经获批或目前处于临床前或临床试验的不同阶段。尽管这些药物在临床上取得了无可争议的成功，但原发性耐药或复发是一个巨大的临床问题。因此，了解和克服耐药机制是临床医生和研究人员面临的一项重大挑战。在这篇综述中，我们重点介绍了目前对临床上最相关、权威机构批准的 AML 小分子药物的遗传和非遗传耐药机制的了解。这些药物包括各种 FLT3 抑制剂、IDH1/IDH2 抑制剂和
循环外DNA促进高风险髓母细胞瘤
OWE S. Xinlian Zhang 26，Horrad Y. Wechsler-Reya 3.8，Vineet Baphna 4.29，Jill P. 2.29.30＆Luke Chavez 2.3.14.2
更新：急性髓细胞性白血病和WHO分类
b淋巴细胞性白血病/淋巴瘤，复发性细胞遗传学异常：•t（9; 22）•与t（v; 11q23）•t（12; 11; 21）•与高二倍体（12; 21）•具有高二倍体（超过50个染色体）•与低dipo虫（小于50个染色体）（小于50个染色体）•与Timosomes•14•（14）•（14）•（5;）•（5;）•;;;;;;;; 14;