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靶向雌激素受体治疗乳腺癌：最近的进步和挑战
摘要：雌激素受体α（ERα）是良好的治疗ER阳性（ER+）乳腺癌的治疗靶标。尽管选择性ER调节剂和芳香酶抑制剂（AIS）取得了巨大的成功，但对这些疗法的耐药性是一个主要的临床问题。因此，作为靶向ERα的新治疗方法，已采用诱导的蛋白质降解和共价抑制作用。这种观点总结了口服选择性ER降解器（SERDS），完整的雌激素受体拮抗剂（CERAN），选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAS）和蛋白水解靶向嵌合体（Protac）ER DEGRADERS的最新进展。我们专注于已进入临床发育的那些化合物。■简介
临床政策：供体淋巴细胞输注（Medicare）
有关重要的监管和法律信息，请参阅本政策结束时的重要提醒。描述供体淋巴细胞输注（DLI）是一种免疫治疗方法，可降低同种异性造血干细胞移植（HSCT）后许多血液学恶性肿瘤的复发风险（HSCT），或者将患者混合在供体嵌合体中，供体和受体的供体细胞和受体干细胞coex coex coex coexisist Issist。在此过程中，将原始干细胞供体的供体淋巴细胞注入患者中，以引起免疫介导的移植物与肿瘤反应。由DLI治疗的血液系统恶性肿瘤可以包括但不限于慢性髓样白血病（CML），急性髓细胞性白血病（AML），急性淋巴细胞性白血病（ALL），淋巴瘤，多发性脊髓瘤和脊髓骨气发育症。本政策描述了供体淋巴细胞输注（DLI）的医疗必要性要求。标准来自国家综合癌症网络（NCCN）指南1,2,3,4,5和系统评价的组合。6,7,8,9这项政策允许DLI后HSCT降低血液系统恶性肿瘤复发的风险。在完全嵌合的情况下，不建议使用DLI产生额外的好处。dli不应用于增加供体嵌合体的唯一目的，而没有因不确定的益处加重移植物与宿主疾病（GVHD）的风险而复发的风险。10此外，处理供体淋巴细胞移植物（例如，富集，耗尽，激活）的各种技术以增强移植物与肿瘤（GVT）效应或降低GVHD正在进行研究。8不建议在临床试验之外使用这些技术，因为没有建立益处，因为要超过风险，需要进一步的研究才能广泛用于DLI。
在靶向蛋白质降解器的硅硅设计中
作为治疗方法的靶向蛋白质降解已经看到了惊人的发展和巨大的投资[1]。蛋白水解 - 靶向嵌合体（protac）和诱导靶向蛋白质降解的相关分子具有很大的价值，主要是因为与常规目标占用驱动抑制剂相比，对于给药，安全性，有效性，选择性和调节“不可用的”目标[2] [2]。这些异常小分子具有三个化学特征：与靶蛋白的部分结合，另一种与E3泛素连接酶结合，以及与这两个元素结合的接头[3]。除了protac，还有某些称为分子胶地的非晶状体小分子蛋白蛋白二聚体，它们还结合了泛素E3连接酶和募集蛋白质以降解，类似于带有靶向蛋白质降解的Protacs [4]。
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
社论：器官移植解决方案
器官移植是现代医学最杰出的成就之一，从而能够保护无数的生活。同时，人体器官移植技术的进步为管理和治愈多种病理的前景带来了良好的前景。然而，器官移植的主要障碍仍然是供体器官的严重缺乏。当前的策略，例如捐赠者捐赠，异种移植，器官，3D打印和其他方式有望减轻这种困境。但是，各种障碍仍然困扰着这些技术的临床前和临床应用。例如，尽管具有巨大的潜力，但迄今为止，仅在大鼠和小鼠中才能成功实现种类嵌合体的成功实现。降低了动物胚胎中人多能干细胞的嵌合效率可归因于次优培养条件，进化差异以及多能干细胞的发育不兼容。在这个领域仍有许多问题要解决。它旨在深入研究器官移植，胚泡补充的生理学进步，增强种间嵌合体的效率的策略以及对此领域的道德考虑。此外，制造不同类型的器官和移植后免疫排斥反应仍然是全球利益的主体。该研究主题试图详细概述器官移植学科的最新进展。免疫排斥是影响移植器官存活的关键因素。对免疫排斥的抑制是移植研究领域的关键目标。尽管许多研究人员坚持认为自适应免疫系统是影响移植排斥反应的基本因素，但先天免疫在这一过程中的作用越来越受到审查。Zhang等。 介绍了自噬如何调节这些过程的回顾，并提出了减轻免疫排斥的潜在靶标。 首先，几种至关重要的自噬相关蛋白可以直接与PRR相互作用或Zhang等。介绍了自噬如何调节这些过程的回顾，并提出了减轻免疫排斥的潜在靶标。首先，几种至关重要的自噬相关蛋白可以直接与PRR相互作用或
高效去嵌合化和碱基编辑
摘要：尽管最近取得了进展，但 CRISPR/Cas9 在多年生植物中的应用仍有许多障碍需要克服。我们之前在苹果和梨中使用 CRISPR/Cas9 的结果表明，在编辑赋予白化表型的八氢番茄红素去饱和酶 (PDS) 基因后，经常产生表型和基因型嵌合体。因此，我们的第一个目标是确定从原代转基因植物 (T0) 的叶子中添加不定芽再生步骤是否可以减少嵌合体。在从杂色 T0 系再生的数百个不定芽中，89% 是同质白化。此外，对其中 12 个再生系（RT0 为“再生 T0”系）的靶区序列的分析表明，99% 的 RT0 等位基因预测会产生截短的靶蛋白，67% 的 RT0 植物的异质性编辑谱比 T0 少。碱基编辑器是 CRISPR/Cas9 衍生的新型基因组编辑工具，可进行精确的核苷酸替换而不会造成双链断裂。因此，我们的第二个目标是证明使用两个易于评分的基因在苹果和梨中进行 CRISPR/Cas9 碱基编辑的可行性：乙酰乳酸合酶 - ALS（赋予对氯磺隆的抗性）和 PDS。MdU3 和 MdU6 启动子下的两个引导 RNA 被偶联到含有与切口酶 Cas9 融合的胞苷脱氨酶的胞苷碱基编辑器中。使用这个载体；我们在目标基因中诱导了 C 到 T 的 DNA 替换；导致氨基酸序列发生离散变异并产生新的等位基因。通过共同编辑 ALS 和 PDS 基因；我们成功获得了抗氯磺隆和白化梨系。总体而言；我们的工作表明，再生步骤可以有效减少初始嵌合现象，并且可以与碱基编辑的应用相结合，在多年生植物中创建准确的基因组编辑。
利用 E3 连接酶 KLHDC2 针对目标蛋白质...
通过 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和分子胶小分子进行靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗策略。为了扩大可用于 TPD 的 E3 连接酶名单，我们描述了靶向 E3 连接酶 KLHDC2 的小分子配体的发现和生化表征。此外，我们将这些 KLHDC2 靶向配体功能化为基于 KLHDC2 的 BET 家族和 AR PROTAC 降解剂，并展示了 KLHDC2 依赖的靶蛋白降解。此外，我们还深入了解了 KLHDC2 E3 连接酶复合物的组装。通过生化结合研究、X 射线晶体学和低温电子显微镜，我们表明 KLHDC2 E3 连接酶组装成通过其自身 C 末端结合在一起的动态四聚体，并且该组装可以通过底物和配体的结合进行调节。
acsomega.1c03994 (2).pdf - -ORCA - 卡迪夫大学
摘要：肽核酸（PNA，具有肽骨架而非磷酸核糖骨架的核酸类似物）已成为反基因或反义治疗、剪接调节剂或基因编辑中的有前途的化学药剂。与 DNA 或 RNA 药剂相比，它们的主要优点是生化稳定性和整个骨架上没有负电荷，导致与它们杂交的链的静电相互作用可以忽略不计。因此，PNA 链与 DNA 或 RNA 链的杂交会导致更高的结合能和熔化温度。然而，缺乏天然转运体需要形成含 PNA 的嵌合体或制定纳米特定细胞递送方法。在这里，我们着手探索在诊断应用中使用基于 PNA 的成像剂所取得的进展，并重点介绍选定的发展和挑战。■ 简介
EFPIA管道评论2021 Update 促进欧盟儿童的药物开发
缩写：靶向嵌合体（Protac），嵌合抗原受体T细胞（CAR -TS），抗体药物结合物（ADC），阿尔茨海默氏病（AD），急性淋巴细胞性白血病（AD），慢性疾病（SCD），慢性肺门疾病（COPD） - COPD -COPTIV - 链接： Cortellis，2020年8月；第二阶段包括I/II，II，IIA，IIB的阶段。III期包括II/III期和III期。 终止试验被排除在分析之外。 试验是行业赞助的，设备试验被排除在外； （1）Nature.comIII期包括II/III期和III期。终止试验被排除在分析之外。试验是行业赞助的，设备试验被排除在外； （1）Nature.com