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用嵌合抗原受体重新定位的肺癌中的dialoganglioside GD2靶向肺癌
抽象背景我们探讨了在小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）中表达的dialoganglioside GD2（GD2）是否可以通过GD2-特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞来靶向。方法通过流式细胞仪和免疫组织化学评估了肿瘤细胞系和肿瘤活检中的GD2表达。我们使用了gd2.car car concarment IL-15来促进T细胞增殖和持久性，并且在不可预见的毒性的情况下，诱导的caspase 9基因安全切换到了消融GD2.CAR-T2.CAR-T细胞。使用体外共培养以及在原位和转移性肿瘤的异种移植模型中评估了GD2.CAR-T细胞的抗肿瘤活性。还评估了对表观遗传药物的肿瘤细胞系中GD2表达的调节。结果GD2在15个SCLC和NSCLC细胞系的四个细胞表面上表达（26.7％），通过流式细胞仪测试，在SCLC的39％，肺腺癌的72％和72％的肺腺癌和56％的鳞状细胞癌中，由免疫组织化学分析。在肿瘤细胞的细胞表面上还发现了从肿瘤活检新近分离的肿瘤细胞的细胞表面上， GD2表达。 gd2。 CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。 最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。GD2表达。gd2。CAR-T细胞在表达GD2的肺肿瘤的异种移植模型中在体外和体内表现出抗原依赖性细胞毒性。最后，为了探索这种方法对抗原低表达肿瘤的适用性，我们表明，具有Zeste同源物2抑制剂tazemetostat上调的GD2低/NEG肺癌细胞系的预处理在足够水平上上调GD2表达，从而触发GD22.CAR-T细胞细胞毒性活性。结论GD2是肺癌中CAR-T细胞疗法的有希望的靶标。TazeMetostat处理可用于上调肿瘤细胞中的GD2表达，从而增强其对CAR-T细胞靶向的敏感性。
Waldenström巨球素血症 嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗 癌症治疗的牙科和口服并发症 CLL指南： 成人急性髓样白血病 关于淋巴瘤的事实 耐药性慢性髓样白血病 儿童和青少年的急性髓样白血病
血浆置换。血浆置换可降低血液粘度。它使用的机器将被称为“血浆”（包含异常IgM蛋白质）的血液部分分离为血液细胞。然后将血细胞退还给患者，而含有抗体的血浆被丢弃并用其他液体代替。药物以防止血液凝结（称为“抗凝剂”）。如果过度粘度是患者唯一的症状，则可以单独使用血浆置换治疗。在某些情况下，当患者的WM不受化学疗法，生物疗法或其他治疗控制时，使用血浆置换。没有过度粘度的症状，但IgM水平很高（4,000 mg/dl或更高）可能会在接受药物治疗前的血浆置术治疗中受益，特别是如果计划包括Rituximab（Rituxan®）的全身治疗。利妥昔单抗可能导致IgM暂时增加，导致高粘度和潜在的严重副作用，这一现象称为“ IgM耀斑”。
B细胞淋巴瘤中嵌合抗原受体T细胞的其他可能性：联合疗法
+ B细胞血液学恶性肿瘤，随着更多免疫治疗方法的可用性，对常规化疗的需求继续下降。将利妥昔单抗添加到CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松）中，将完全缓解（CR）的病例百分比从63％增加到76％，2年的免费生存（EFS）从38％到57％到57％，总体生存率（OS），以及57％至70％至70％（6）。目前，R-Chop（Chop Plus Rituximab）仍然是许多类型B-NHL的标准一线治疗：50％至60％的用R-Chop治疗的患者可实现临床治疗。但是，30％至40％的患者将复发。患有复发/难治性疾病的患者通过二线营救化疗治疗。那些反应的人，然后接受自体干细胞移植（HDC/ASCT）的高剂量化学疗法。不适合HDC/ASCT的患者可能会接受随后的化学疗法。此外，引入靶向药物（例如编程死亡1（PD-1） /程序性细胞死亡凸型1（PD-L1）抑制剂，Bruton的酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（BTK）抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）抑制剂（HDAC）抑制剂，在相互重复的b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell b-cell beclory bection（HDAC）抑制剂（HDAC）抑制剂（HDAC）中。
器官种植和跨物种嵌合体
嵌合可以发生在一个物种内，也可以发生在两个不同物种之间。后一种类型引起了科学家的兴趣，因为它可能是一种生成适合人类移植的器官的方法。提出的策略是从非人类动物胚胎（通常是猪）和人类干细胞中产生嵌合体。最终，在嵌合体成年后，干细胞捐赠者将接受来自嵌合体的新的类人器官移植。当然，跨物种和牺牲动物生命进行器官移植会带来一些道德负担，但嵌合体研究已经流行了几十年，并预示着那些需要移植的人可能会有一个更光明的未来。本模块的目标是让学生了解嵌合体研究的主题，特别是它与器官移植的关系，并引发围绕这一医学进步的伦理问题的健康辩论。
引用本文：Tecalco-Cruz AC、Zepeda-Cervantes J、Ramírez-Jarquín JO、Rojas-Ochoa A. 蛋白水解靶向嵌合体及其在
乳腺癌 (BC) 是一种高度异质性的乳腺组织肿瘤，导致全球大量女性死亡。近 70% 和 20% 的 BC 病例分别为雌激素受体 α 阳性 (ERα+) 和人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+)；因此，ER 和 HER2 靶向疗法已用于 BC 治疗。然而，据报道这些疗法产生了耐药性，表明需要开发新的治疗策略。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种新的、有前途的治疗工具，具有双模块结构：一个模块允许特异性结合靶蛋白，另一个模块允许有效降解这些靶蛋白。本文讨论了 PROTAC 及其在控制 ERα 和 HER2+ BC 进展方面的潜力。
来自嵌合抗原受体T细胞的临床课程
T细胞修饰，对B细胞恶性肿瘤的治疗表现出了巨大的希望。成功地将CAR-T细胞疗法转化为其他肿瘤类型（包括实体瘤）是下一个重大挑战。随着构成多种遗传修饰的第二代CAR-T细胞的领域进展，正在开发更复杂的方法和工具。病毒载体，尤其是C返回病毒和慢病毒，由于其高转导效率而被用于CAR -T细胞工程。但是，有限的遗传货物，良好的制造实践（GMP）条件下的高生产成本以及高监管要求是广泛临床翻译的障碍。为了克服这些局限性，正在临床前或临床水平探索不同的非病毒方法，包括转座子/转座酶系统以及mRNA电穿孔和非整合DNA纳米摩析器。基因组编辑工具，允许对特定基因的有效敲除和/或将汽车和/或其他转基因的站点指导整合到基因组中进行，也正在评估用于CAR-T细胞工程。在这篇综述中，我们讨论了用于产生CAR-T细胞的病毒和非病毒载体的发展，重点是它们的优势和局限性。我们还使用不同的基因工程工具讨论了从临床试验中学到的经验教训，并特别关注安全性和有效性。
CRISPR/Cas9 介导的 TGFβRII 破坏增强人嵌合抗原受体 T 细胞的体外抗肿瘤功效
我们进行了一系列体外测试，以确定外源性 TGFβ 是否能对针对两种不同肿瘤抗原的 CAR T 细胞产生抑制作用。IVT 电穿孔 iDC（CLDN6/MSLN）与 CAR CLDN6 或 CAR MSLN T 细胞在增加 TGFβ 剂量的情况下共培养。添加的多种外源性 TGFβ（5-20 ng/ml）可显著抑制 CAR T 细胞在细胞因子分泌（图 2A）和增殖（图 2B）方面的功能，这与之前的报告一致。IFN-γ（最主要的免疫刺激性 T 细胞因子）的分泌非常容易受到即使添加的最低剂量 TGFβ 的影响，在没有 TGFβ 的情况下，IFN-γ 分泌会下降到不到 40%与此一致，即使在存在非常低剂量的 TGFβ（5ng/ml）的情况下，MSLN 和 CLDN6 特异性 CAR T 细胞的增殖也会降低到其天然增殖的 50% 以下（即不存在 TGFβ）。
G 融合蛋白保护通用嵌合抗体
最近的研究表明，利用基因编辑技术产生的通用嵌合抗原受体修饰 T (UCAR T) 细胞缺乏内源性 T 细胞受体和 β-2 微球蛋白 (B2M)，具有抗肿瘤活性并降低同种异体反应。然而，由于这些细胞缺乏人类白细胞抗原 (HLA) I 类分子表达，因此容易受到同种异体自然杀伤 (NK) 细胞的裂解。在这里，在抗 CD19 UCAR T (UCAR T-19) 细胞中进行了突变 B2M-HLA-E (mBE) 和 B2M-HLA-G (mBG) 融合蛋白的组成性表达，以防止同种异体 NK 细胞介导的裂解。在基因编辑的 Jurkat CAR19 细胞中观察到表达 mBE 或 mBG 的细胞抵抗 NK 细胞介导的裂解的能力。制备了组成性表达 mBE 和 mBG 融合蛋白的 UCAR T-19 细胞，并显示出有效且特异性的抗肿瘤活性。UCAR T-19 细胞中 mBE 和 mBG 融合蛋白的组成性表达可防止同种异体 NK 细胞介导的裂解。此外，这些细胞无法被同种异体 T 细胞识别。需要进行其他实验，包括动物模型和临床试验，以评估组成性表达 mBE 和 mBG 的 UCAR T-19 细胞的安全性和有效性。
脑官，嵌合体和其他“怪物”
玛丽·雪莱（Mary Shelley）在1818年写了弗兰肯斯坦（Frankenstein）。欧洲的启蒙运动正在如火如荼地进行，但是科学革命只是出现了。Luigi Galvani（1737–1798）最近证明了电力对解剖动物的作用，而他的侄子Giovanni Aldini（1762-1834）用电力“动画”了人类尸体。在考虑伦理学之前，采用了这种技术，但是公平地说，生物伦理学的纪律不会再过一个半世纪。归雪莱这样的作家创造了叙事，可以通过科学进步的道德含义来帮助社会思考。自玛丽·雪莱（Mary Shelley）出发写她的哥特式恐怖故事以来，世界发生了很大变化。以微妙而深刻的方式操纵生活已经有可能。我们现在有生物伦理学，但是科学进步定期超过我们思考的能力。没有比当前神经生物学研究更清晰的地方。
嵌合抗原受体疗法的注册研究的特征：系统评价
缩写：ASCT，自体干细胞移植； BCMA，B细胞成熟抗原； B7-H3，B7蛋白质同源物3;汽车，嵌合抗原受体； CEA，癌脑抗原； DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤； EBV，爱泼斯坦 - 巴尔病毒； GBM，胶质母细胞瘤多形； GP120，包膜糖蛋白120; Haart，高度活跃的抗逆转录病毒疗法； LMP1，潜在膜蛋白1； MM，多发性骨髓瘤； MUC1，细胞表面相关的粘蛋白1； NHL，非霍奇金淋巴瘤； NPC，鼻咽癌； NSCLC，非小细胞肺癌； r/r，复发/难治； SOC，护理标准。