XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System异性
以及人类特异性缺失的跨调控靶基因
功能序列的缺失被认为是分子进化的基本机制 1,2 。灵长类动物的比较遗传学研究 2,3 已经发现了数千个人类特异性缺失 (hDels)，并且已经使用报告基因检测 4 评估了短 (≤31 个碱基对) hDels 的顺式调控潜力。然而，结构变体大小 (≥50 个碱基对) 的 hDels 如何影响其原生基因组环境中的分子和细胞过程仍未得到探索。在这里，我们设计了针对 6,358 个 hDels 中 7.2 兆碱基序列的单向导 RNA 基因组规模文库，并提出了一种系统的 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 筛选方法来识别改变黑猩猩多能干细胞细胞增殖的 hDels。通过将 hDels 与染色质状态特征进行交叉并执行单细胞 CRISPRi（Perturb-seq）来识别它们的顺式和反式调控靶基因，我们发现了 20 个控制基因表达的 hDels。我们重点介绍了两个 hDels，hDel_2247 和 hDel_585，它们在脑中具有组织特异性活性。我们的研究结果揭示了人类谱系中丢失的序列的分子和细胞作用，并建立了一个功能性地询问人类特异性遗传变异的框架。
硬件变异性对用Docker和Guix包装的应用的影响：神经成像中的案例研究
在过去几年中，跨计算环境的神经成像分析的可重复性引起了人们的关注。已经部署了软件容器化解决方案，例如Docker和奇异性，以掩盖软件诱导的可变性的影响，但硬件体系结构的变化仍然不明显地导致了不清楚的结果。我们研究了硬件变异性对FSL Flirt Application产生的线性注册结果的影响，FSL Flirt Application是神经成像数据分析中广泛使用的软件组件。使用Grid'5000基础架构，我们使用两个软件包装系统（Docker and GUIX）研究了九种不同的CPU模型的效果，我们将所得的硬件变异性与随机圆形测量的数值变异性进行了比较。结果表明，硬件，软件和数值可变性导致类似幅度的扰动 - 尽管不相关 - 表明这三种可变性
利用工程重组酶将位点特异性 DNA 插入人类基因组
将大型 DNA 序列精确插入基因组的技术对于各种研究和治疗应用至关重要。大型丝氨酸重组酶 (LSR) 可以介导多千碱基 DNA 序列的直接、位点特异性基因组整合，而无需预先安装着陆垫，但目前的方法存在插入率低和脱靶活动率高的问题。在这里，我们提出了一个全面的工程路线图，用于联合优化 DNA 重组效率和特异性。我们结合定向进化、结构分析和计算模型来快速识别附加突变组合。我们通过供体 DNA 优化和 dCas9 融合进一步提高了性能，从而实现了同时招募目标和供体。顶级工程 LSR 变体在内源性人类基因座上实现了高达 53% 的整合效率和 97% 的全基因组特异性，并有效整合大型 DNA 货物（测试高达 12 kb），以在具有挑战性的细胞类型（包括非分裂细胞、人类胚胎干细胞和原代人类 T 细胞）中稳定表达。这种合理设计 DNA 重组酶的蓝图使得精确的基因组工程成为可能，而不会产生双链断裂。
rethymic®（同种异性胸腺组织
可以通过周围血液中幼稚的T细胞的发展观察；在重生治疗后6-12个月之前，不太可能观察到这一点。- 先天性胸骨是一种超稀有的免疫疾病，儿童出生而没有胸腺。婴儿出生的婴儿具有深远的免疫缺陷，并且没有治疗，许多婴儿在2或3岁时死于感染或自身免疫性症状。先天性小没有的确切发病率或患病率尚不清楚，但这种情况会影响男孩和女孩。在美国，每400万婴儿约有17-24名婴儿天生有先天性雌马。 - 先天性胸骨有时被误认为是SCID；两种疾病的患者的T细胞计数非常低。 先天性小没有的小心理和SCID都是原发性免疫缺陷障碍，但它们是2个单独的疾病。 scID是由骨髓造血干细胞功能障碍引起的，而先天性胸肌则与胸腺功能障碍或缺乏有关。 - 先天性胸肌通常发生在患有某些遗传问题的婴儿中，尤其是Digeorge综合征（DGS，有时也称为22Q11.2缺失综合征）。 先天性小心理通常与其他疾病有关，包括coloboma，心脏缺陷，闭锁，choanae，生长和发育迟缓，生殖器性低下，耳朵异常/耳聋（电荷综合征）以及叉子盒蛋白N1（FOXN1）缺乏症。 非环境因素（即） 母亲糖尿病；暴露于酒精，类视黄素或二氯乙酰胺）也与先天性小没有相关。在美国，每400万婴儿约有17-24名婴儿天生有先天性雌马。- 先天性胸骨有时被误认为是SCID；两种疾病的患者的T细胞计数非常低。先天性小没有的小心理和SCID都是原发性免疫缺陷障碍，但它们是2个单独的疾病。scID是由骨髓造血干细胞功能障碍引起的，而先天性胸肌则与胸腺功能障碍或缺乏有关。- 先天性胸肌通常发生在患有某些遗传问题的婴儿中，尤其是Digeorge综合征（DGS，有时也称为22Q11.2缺失综合征）。先天性小心理通常与其他疾病有关，包括coloboma，心脏缺陷，闭锁，choanae，生长和发育迟缓，生殖器性低下，耳朵异常/耳聋（电荷综合征）以及叉子盒蛋白N1（FOXN1）缺乏症。非环境因素（即母亲糖尿病；暴露于酒精，类视黄素或二氯乙酰胺）也与先天性小没有相关。最初，先天性小心理术语被与完全Digeorge Anomaly或Digeorge综合征（CDGS）互换使用，但目前的研究表明，与先天性小没有相关的遗传和非遗传状况不同。- In the 10 prospective, single-center, open-label studies that enrolled 105 patients to evaluate the efficacy of Rethymic, the diagnosis of congenital athymia was based on flow cytometry documenting fewer than 50 naïve T cells/mm3 (CD45RA+, CD62L+) in the peripheral blood or less than 5% of total T cells being naïve in phenotype.- 根据美国过敏，哮喘和免疫学学院（AAAAI; 2017），先天性小没有障碍患者的管理专注于支持护理，以降低感染的风险，直到可以纠正潜在的免疫缺陷为止。与其他原发性免疫缺陷类似，一旦怀疑先天大自然，建议将医院的新生儿与空气过滤系统（HEPA，LAF）相反。- 除隔离外，先天性胸肌患者还应开始抗菌预防，以预防细菌，病毒和真菌感染。- B细胞功能通常在这些患者中降低，因此应接受免疫球蛋白替代。人类免疫球蛋白用于静脉内或皮下给药的制剂是影响体液免疫系统的原发性免疫缺陷疾病患者的治疗基石。鉴于人类免疫球蛋白的潜在风险和固有的稀缺性，因此有必要仔细考虑其指示和管理。- 造血干细胞移植（HSCT）已在先天性小心肌患者中进行，其成功相对较少。HSCT后的生存率较低，据报道，在大约50％的患者中，无胸腺患者中有重大不良事件。HSCT后无胸腺患者的免疫重建也很差，没有明确的幼稚T细胞再生的证据。
心率变异性与脉搏率可变性之间的非交往性
摘要 - 心率变异性（HRV）被广泛认为是评估自主性心脏调节的有价值的生物标志物。脉搏率变异性（PRV）是HRV的常见替代物，鉴于PPG在市售设备中的可用性广泛。 但是，鉴于PRV是否可以替代其不同的生理机制，尚无明确的结论。 这项研究评估了年轻人在仰卧对立（STS）测试期间年轻人的HRV和PRV的互换性，这些测试在日常生活监测中被称为常见的姿势过渡。 从心电图和PPG信号中提取了时间，频率和非线性域的15个特征。 配对的t检验和Wilcoxon签名级测试检查了仰卧，过渡和站立阶段中提取的HRV和PRV特征之间的差异。 一个特征在仰卧阶段显示出显着差异，并且这种差异在过渡和站立阶段增加到四个。 这些发现表明，尽管两个指标都可以反映由姿势变化触发的交感神经激活，但PRV与STS测试中的HRV不同。 索引术语 - 心脏速率变异性，脉搏率变异性，光摄影学，仰卧检验，自主神经系统脉搏率变异性（PRV）是HRV的常见替代物，鉴于PPG在市售设备中的可用性广泛。但是，鉴于PRV是否可以替代其不同的生理机制，尚无明确的结论。这项研究评估了年轻人在仰卧对立（STS）测试期间年轻人的HRV和PRV的互换性，这些测试在日常生活监测中被称为常见的姿势过渡。从心电图和PPG信号中提取了时间，频率和非线性域的15个特征。配对的t检验和Wilcoxon签名级测试检查了仰卧，过渡和站立阶段中提取的HRV和PRV特征之间的差异。一个特征在仰卧阶段显示出显着差异，并且这种差异在过渡和站立阶段增加到四个。这些发现表明，尽管两个指标都可以反映由姿势变化触发的交感神经激活，但PRV与STS测试中的HRV不同。索引术语 - 心脏速率变异性，脉搏率变异性，光摄影学，仰卧检验，自主神经系统
甲基苯丙胺的自我给药会引起大鼠内侧前额叶皮层的神经元功能障碍，在性别特异性和戒断时间依赖的人体中
甲基苯丙胺（甲基苯丙胺）是全球使用的最广泛使用的非法药物之一，发挥了有效的心理刺激作用，可增强其高度上瘾的性质。慢性甲基苯丙胺的使用与严重的认知障碍有关，尤其是在执行功能，决策和工作记忆中，即使在停止使用甲基甲基苯丙胺后也持续了很长时间。这些认知统计与内侧前额叶皮层（MPFC）中谷氨酸能锥体神经元功能障碍有关，该神经元调节成瘾和认知。人类和动物研究都强调了甲基苯丙胺诱导的MPFC功能障碍，这有助于强迫行为和复发。新兴的证据还强调了甲基甲基苯丙胺障碍（MUD）的性别差异显着差异。先前的研究表明，男性和女性的甲基诱导的行为和神经元功能障碍是不同的，但是细胞和分子机制尚未完全了解。使用行为和电生理方法（全细胞弥补），这项研究确定了自我管理的METH（METH-SA）的MPFC中神经元功能障碍的某些性别差异，然后是短（2-5 d）或长期（≥30d）的短（2-5 d）或退出。我们发现，男性和雌性大鼠都以相似的模式自我施用甲基苯丙胺。然而，性别之间的MPFC神经元中产生的不良，多动症和钙失调不同。这种特异性神经元功能障碍分别与短期或长期戒断有关。通过理解不同的性别行为/神经元差异后，我们的新颖发现表明了性别作为生物学变量在甲基化和复发中的作用，并揭示了药物使用环境对MPFC神经元功能障碍的影响，在戒断过程中，在戒断过程中提供了洞察力治疗，从而提供了性别 - 适用策略。
关于 microRNA 引导基因调控特异性的新视角及其对转录因子和 RNA 结合蛋白的潜在推广
过去 20 年来，我们对基因调控特异性的认识发生了深刻变化。以前，人们认为调控因子控制着少数基因，通过“钥匙和锁”机制以精确的特异性识别。但最近，对调控因子结合位点占有率（无论是在 DNA 还是 RNA 靶标上）的全基因组探索揭示了每个研究调控因子的大量分子靶标列表。如此差的生化特异性表明每个调控因子控制许多基因，共同影响生物表型。在这里，我提出了第三种模型，即调控因子的生物特异性仅部分归因于“钥匙和锁”生物化学。相反，调控因子在微观尺度上影响许多基因，但大多数相互作用的生物学后果在中观尺度上被减弱：只有少数调控事件从微观传播到宏观尺度，其他调控事件因稳态机制而变得无关紧要。该模型得到了 microRNA 文献的充分支持，数据表明它扩展到其他调控因子。它一方面调和了来自生物化学和比较基因组学的矛盾观察结果，另一方面又调和了来自体内遗传学的矛盾观察结果，但这种概念上的统一却被常见的误解和违反直觉的图形显示模式所掩盖。要深刻理解基因调控，需要澄清概念，以及更适合的统计分析和图形表示。
对多发性骨髓瘤中双特异性T细胞探测器的抗性机制及其临床意义
在磁力-3研究（队列A）中，Elranatamab导致三级暴露的患者的ORR为61％，PFS的中位数为〜15个月，这些患者的中位数为5个先前的线。7靶向其他肿瘤抗原（IE，FC受体（例如5（FCRL5））和G蛋白偶联受体家族C第5组成员D [GPRC5D]）在复发MM中也表现出令人鼓舞的活性。8最近，基于Monumental-1研究的结果，塔尔奎塔马布（Talquetamab）是另一位靶向GPRC5D的双重攻击性GPRC5D的Talquetamab。9，10在患有晚期，T细胞的患者中 - 重定向剂 - 未指导骨髓瘤（n = 145; 69％三级难治性，中位数为5个先前的线），tal- quetamamb（0.8 mg/kg bieweek）单位药物表现出72％的ORR为72％和中位数PF，为14个月14个月14个月。在暴露于T细胞 - 重定向剂（n = 51）的患者中，塔尔奎塔amab的ORR为64％，中位反应时间为11.9个月。尽管这种有利的效率证明了，但几乎三分之一的患者对双期治疗没有反应（初级分析）。此外，大多数用双科抗体治疗的反应患者最终会发展出疾病进展（获得性抗药性）。本综述旨在描述导致双感染性耐药性的肿瘤内部和肿瘤 - 肢体机制。
各向异性热传输在可调的自组装纳米晶超晶体中
*通信：james.utterback@sorbonne-universite.fr摘要实现具有内置纳米级热流动性的可调功能材料是一个重大挑战，可以推进热管理策略。在这里，我们使用时空分辨的热反射率在各向异性AU纳米晶体的自组装超晶体中可视化侧向热传输各向异性。相关电子和热反射显微镜表明，纳米尺度的热量主要沿各向异性纳米晶体的长轴流动，并且在晶粒边界和弯曲的组件上进行了这种情况，而弯曲的组件则干扰热流动。我们通过组成纳米棒的长宽比来精心控制各向异性，并且它超过了纳米双锥体超晶体的纵横比和某些纳米排列。有限元模拟和有效的培养基建模合理地将出现的各向异性行为合理化，以简单的串联电阻模型，进一步提供了一个框架，以估算热各向异性作为材料和结构参数的函数。胶体纳米晶体的自组装有望在使用这种重要材料类别的广泛应用中引导热流的有趣途径。关键字纳米级热传输，胶体纳米晶体，超晶，各向异性，热质融合，时空显微镜
![b' 在本研究中，我们报告了超快速瞬态热带 (THS) 技术用于测量氮化铝 (AlN) 薄膜各向异性热导率的实现情况。AlN 薄膜是通过在硅基板上制备的氧化硅 (SiO 2 ) 薄膜上在低温 (> 250 C) 下生长的反应性直流磁控溅射制备的。使用产生超短电脉冲\xc2\xad ses 的实验装置对热导率进行精确测量，并在纳秒和微秒时间尺度上电测量随后的温度升高。在 AlN 加工之前，将电脉冲施加在 SiO 2 上图案化的金属化条带内，并在 [0.1 \xe2\x80\x93 10 \xce\xbc s] 范围内选择的时间段内分析温度升高。当厚度从 1 \xce\xbc m 增加到 2 \xce\xbc m 时，AlN 横向平面（平面内）热导率分别从 60 增加到 90 W m 1 K 1（33 \xe2\x80\x93 44 W m 1 K 1）。这清楚地表明了 AlN 薄膜热导率的各向异性。此外，AlN 的体积热容量估计为 ~2.5 10 6 JK 1 m 3 。'](/simg/3/3667ff1348138e0ee8b2d560bc8bba8245de6047.webp)
b' 在本研究中，我们报告了超快速瞬态热带 (THS) 技术用于测量氮化铝 (AlN) 薄膜各向异性热导率的实现情况。AlN 薄膜是通过在硅基板上制备的氧化硅 (SiO 2 ) 薄膜上在低温 (> 250 C) 下生长的反应性直流磁控溅射制备的。使用产生超短电脉冲\xc2\xad ses 的实验装置对热导率进行精确测量，并在纳秒和微秒时间尺度上电测量随后的温度升高。在 AlN 加工之前，将电脉冲施加在 SiO 2 上图案化的金属化条带内，并在 [0.1 \xe2\x80\x93 10 \xce\xbc s] 范围内选择的时间段内分析温度升高。当厚度从 1 \xce\xbc m 增加到 2 \xce\xbc m 时，AlN 横向平面（平面内）热导率分别从 60 增加到 90 W m 1 K 1（33 \xe2\x80\x93 44 W m 1 K 1）。这清楚地表明了 AlN 薄膜热导率的各向异性。此外，AlN 的体积热容量估计为 ~2.5 10 6 JK 1 m 3 。'
b' 在本研究中，我们报告了超快速瞬态热带 (THS) 技术用于测量氮化铝 (AlN) 薄膜各向异性热导率的实现情况。AlN 薄膜是通过在硅基板上制备的氧化硅 (SiO 2 ) 薄膜上在低温 (> 250 C) 下生长的反应性直流磁控溅射制备的。使用产生超短电脉冲\xc2\xad ses 的实验装置对热导率进行精确测量，并在纳秒和微秒时间尺度上电测量随后的温度升高。在 AlN 加工之前，将电脉冲施加在 SiO 2 上图案化的金属化条带内，并在 [0.1 \xe2\x80\x93 10 \xce\xbc s] 范围内选择的时间段内分析温度升高。当厚度从 1 \xce\xbc m 增加到 2 \xce\xbc m 时，AlN 横向平面（平面内）热导率分别从 60 增加到 90 W m 1 K 1（33 \xe2\x80\x93 44 W m 1 K 1）。这清楚地表明了 AlN 薄膜热导率的各向异性。此外，AlN 的体积热容量估计为 ~2.5 10 6 JK 1 m 3 。'