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World File Search System抗疟药
类黄酮作为抗糖尿病药的潜在作用 - 全面
糖尿病是一种普遍且使人衰弱的代谢疾病，其标志性的血糖水平持续升高，如果不受管理，可以在一系列严重的并发症中达到顶峰。类黄酮，源自植物的多酚化学物质，由于其抗糖尿病性质而引起了糖尿病研究领域的广泛关注。这些天然存在的物质是结构上的15碳，在水果，蔬菜和其他植物性饮食中广泛分布，可提供许多积极的好处，包括调节许多胰岛素和葡萄糖稳态的能力。这些化合物根据其结构差异分为六个主要子类。许多体内和体外研究研究了类黄酮的抗糖尿病潜力。已经发现类黄酮可以调节诸如醇葡萄糖苷酶和酰基酶等酶，这是降低血糖水平的关键酶。新兴的证据表明，类黄酮可以通过调节葡萄糖代谢，胰岛素敏感性和炎症的各种细胞信号通路的能力来发挥其抗糖尿病作用。已证明类黄酮含有抗炎和抗氧化特性。这些品质对于减少炎症和氧化应激至关重要，这对于糖尿病的发作至关重要。本综述的目的是考虑到类黄酮抗糖尿病作用的细胞和分子机制的全面阐明，考虑到它们对参与糖尿病涉及的各种代谢途径的潜在影响。
Promedix 依他普仑 10 毫克片剂
尚未对依他普仑与其他延长 QT 间期的药物联合使用进行药代动力学和药效学研究。不能排除依他普仑与这些药物的叠加效应。因此，禁止将依他普仑与延长 QT 间期的药物联合使用，例如 IA 类和 III 类抗心律失常药、抗精神病药（例如吩噻嗪衍生物、匹莫齐特、氟哌啶醇）、三环类抗抑郁药、某些抗菌剂（例如司帕沙星、莫西沙星、红霉素 IV、喷他脒、抗疟治疗药物尤其是卤泛群）、某些抗组胺药（阿司咪唑、咪唑斯汀）。
瞄准蚊子体内的疟原虫 - Pure
概念验证研究表明，用于人类治疗的抗疟药物也可用于蚊子，以阻断疟疾传播。部署新的控制工具最好在管理计划内进行，该计划通过最大限度地降低抗药性进化的风险并减缓其一旦出现就传播的速度来最大限度地延长药物的使用寿命。我们要问：针对蚊子体内的寄生虫会产生什么流行病学和进化后果？我们的综合研究表明，针对蚊子体内的寄生虫 (i) 可以通过轻松扩展现有的流行病学框架来建模；(ii) 提供了一种功能新颖的控制方法，与针对人类寄生虫相比，它对抗药性进化的抵抗力更强；(iii) 可以延长专门用于治疗人类的抗疟药的寿命和临床效益。
超声联合载药微泡改善肿瘤微环境增强免疫疗效的研究进展*
免疫检查点分子阻断剂 （ immune checkpoint blockade ， ICB ） 是肿瘤免疫治疗的有效策略之一 ， 其中靶向程序 性死亡受体 -1 （ programmed death receptor-1 ， PD-1 ） / 程 序性死亡配体 -1 （ programmed death-ligand 1 ， PD-L1 ） 的单克隆抗体主要在 TME 中发挥调节免疫细胞功能 的作用。 CD8 + T 细胞是抗肿瘤反应中极具破坏性的 免疫效应细胞群 ， 其浸润到 TME 的密度是影响免疫 检查点阻断治疗结果的预测指标 [ 18 ] 。研究表明 ， PD- 1/PD-L1 检查点抑制剂与化疗药物联合使用是治疗晚 期非小细胞肺癌的有效方法 ， 然而其在肝癌 、 前列腺 癌等实体肿瘤中效果并不理想 [ 19 ] 。为了增强 PD-L1 抗体免疫治疗疗效 ， Li 等 [ 20 ] 开发了一种偶联抗 PD- L1 单克隆抗体和负载多西紫杉醇 （ docetaxel ， DTX ） 多 功能微泡系统 ， 联合超声空化效应增加肿瘤细胞的凋 亡率和 G2-M 阻滞率 ， 还可以通过促进 CD8 + T 和 CD4 + T 细胞的增殖 、 降低细胞因子 VEGF 和 TGF-β 的水平来增强抗肿瘤作用。为了提高 PD-L1 抗体在 肝癌中的治疗效果 ， Liu 等 [ 21 ] 设计了一种携带 PD-L1 抗体和二氢卟吩 e6 （ chlorin e6 ， Ce6 ） 的靶向纳米药物 递送系统 ， 该类靶向纳泡可通过 PD-L1 抗体主动靶向 作用 ， 促进 Ce6 在肿瘤部位的聚集与释放 ， 并通过超 声介导 Ce6 声敏效应促进肿瘤细胞凋亡 、 诱导肿瘤细 胞发生免疫原性死亡 ， 同时通过 PD-L1 抗体对 PD- 1/PD-L1 信号通路的阻断促进 CD8 + T 在肿瘤组织中 浸润 ， 两者协同发挥抗肿瘤免疫反应。为了增强肿瘤 内部免疫细胞渗透 ， Wang 等 [ 22 ] 提出一种将 PD-L1 靶 向的 IL-15 mRNA 纳米疗法和 UTMD 结合的治疗策 略 ， 通过声孔效应特异性地将 IL-15mRNA 转染到肿 瘤细胞中 ， 激活 IL-15 相关的免疫效应细胞 ， 同时阻 断 PD-1/PD-L1 通路 、 诱导免疫原性死亡进而启动强 大的全身免疫反应。 3.3 超声联合载药微泡调节 TME 免疫抑制状态
工具包用于支持针对目标的药物发现恶性疟原虫赖氨酸TRNA合成酶
摘要：迫切需要新药物来预防和治疗疟疾。大多数抗疟药发现依赖于表型筛查。但是，随着改进的目标验证策略的发展，现在正在利用以目标为中心的方法。在这里，我们描述了工具包的开发，以支持有希望的靶靶标，赖氨酸TRNA合成酶（PF KRS）的治疗性开发。该工具包包括抗性突变体，以探测抗性机制和针对特定化学型的靶向参与；一种能够产生适合配体浸泡的晶体的杂种KRS蛋白，从而提供高分辨率的结构信息以指导化合物优化；化学探针促进旨在揭示各种特定相互作用蛋白质和热蛋白质组谱分析（TPP）（TPP）的下拉研究；以及简化的等温TPP方法，可在生物学相关的环境中无公正地确认靶向靶向。这种工具和方法的组合充当开发未来目标软件包的模板。关键字：疟原虫，赖氨酸TRNA合成酶，热蛋白质组分析（TPP），等温TPP，化学下拉，抗疟药
对遗传上不同的恶性疟原虫菌株进行条形码编码，以比较评估其适应性和抗疟药物耐药性
摘要 恶性疟原虫对抗疟药物（包括目前最前沿的抗疟药物青蒿素）的耐药性不断出现，是疟疾控制的一个长期问题。下一代测序大大加速了耐药性相关基因多态性的鉴定，但也凸显了需要更灵敏、更准确的实验室工具来分析现在和未来的抗疟药物，并量化耐药性获得对寄生虫适应度的影响。适应度和药物反应之间的相互作用对于理解为什么特定的遗传背景更能推动自然种群中耐药性的进化至关重要，但寄生虫适应度状况对耐药性流行病学的影响通常很难在实验室中准确量化，因为检测的准确性和通量有限。这里我们提出了一种可扩展的方法来分析基因上不同的恶性疟原虫菌株的适应度和药物反应，这些菌株对几种抗疟药的敏感性有很好的描述。我们利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑和条形码测序来追踪整合到非必需基因 (pfrh3) 中的独特条形码。我们在三种具有不同地理来源的菌株的多重竞争性生长测定中验证了这种方法。此外，我们证明这种方法可以成为一种追踪青蒿素反应的有力方法，因为它可以在多种寄生虫系混合物中识别出青蒿素抗性菌株，这表明了一种在条形码寄生虫系文库中扩展费力的环状阶段存活率测定的方法。总的来说，我们提出了一种新颖的高通量方法，用于多重竞争性生长测定来评估寄生虫的适应度和药物反应。
临床准则抗糖尿病药 - 二肽基肽酶...
Bakris，G.，Benson，G.，Brown，F.M.，Freeman，R.，Green，J.，Huang，E.，Isaacs，D.，Kahan，S.，Leon，J.，Lyons，S.K.9。血糖治疗的药理方法：糖尿病的医疗标准-2022。糖尿病护理，45（Suppl 1），S125 – S143。https://doi.org/10.2337/dc22-s009 6。 Blumer I，Hadar E，Hadden Dr等。 糖尿病和怀孕：内分泌社会临床https://doi.org/10.2337/dc22-s009 6。Blumer I，Hadar E，Hadden Dr等。糖尿病和怀孕：内分泌社会临床
发现具有 II 型强效恶性疟原虫蛋白激酶 6 (PfPK6) 抑制剂
摘要 疟疾是一种毁灭性疾病，导致全球发病率和死亡率显著上升。青蒿素类联合疗法是治疗疟疾的一线疗法，但随着这种疗法的耐药性不断上升，开发具有新作用机制的替代抗疟药的必要性也日益凸显。抑制疟原虫蛋白激酶为药物开发提供了一个尚未得到充分探索的机会。PfPK6 已被确定为恶性疟原虫无性血液阶段增殖的必需激酶，但尚未开展药物化学研究以开发抑制剂。在这项研究中，我们报告了利用分裂荧光素酶三杂交技术，使用 KinaseSeeker 检测法确定 Ki8751 是一种 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 14 nM）。设计、合成了一系列 79 种 Ki8751 的 1-苯基-3-(4-(喹啉-4-基氧)苯基)脲衍生物，并评估了它们对 PfPK6 的抑制作用和抗疟原虫活性。通过基团效率分析，我们确定了支架上关键基团对抑制 PfPK6 的重要性，这与 II 型抑制剂药效团一致。我们重点介绍了有助于抗疟原虫活性的尾部基团修饰。我们报告了化合物 67 的发现，它是一种有效的 PfPK6 抑制剂（IC 50 = 13 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 160 nM）有效，化合物 79 是一种优秀的 PfPK6 抑制剂（IC 50 < 5 nM），对恶性疟原虫血液阶段（EC 50 = 39 nM）和伯氏疟原虫肝脏阶段（EC 50 = 220 nM）具有双阶段抗疟活性。这些结果为将该化学型进一步开发为新型抗疟药和针对 PfPK6 的化学探针奠定了基础，从而可以进一步研究 PfPK6 的功能。
发现新型药物类抗结核病靶向药物...
图 2 ：(A) DZT 与 Dr DXPS 晶体结构（PDBID：2O1X）的顶级对接姿势。通过直接去除共结晶的 ThDP 制备 38 ApoDr DXPS，并在 Mg 2+ 存在下进行对接（本文其他对接操作相同）。（B）DZT 对 Dr DXPS 的抑制模式研究以及 DZT 对 Mt DXPS 和 H304A 突变体的剂量反应曲线。颜色代码：参考条件：紫色；变化的 [ThDP]：绿色；变化的 [PYR]：蓝色；变化的 [ D -GAP]：红色。（C）ThDP 和 DZT 的药效团视图。颜色代码：C 骨架：DZT：浅蓝色；ThDP：洋红色；His304（Dr DXPS）：灰色；His296（Mt DXPS）：棕色。表面：疏水位点：绿色；亲水位点：红色。（D）Dr DXPS (WT)、Dr DXPS (H304A) 和 Mt DXPS 的动力学表征（见图 S1 中的曲线）。（E）化合物 1 与 Dr DXPS 与 His304 相互作用的顶级对接姿势。（F）化合物 2 与 Dr DXPS 与 H304 相互作用的顶级对接姿势。本文中的所有对接研究均使用软件 LeadIT 44 进行；图 2C 使用 MOE 45 生成；图 2A、2E 和 2F 使用 Poseview 生成。46
通过 lc-ms/ms 定量药物血浆浓度
请联系实验室研究 i) 开发用于药物量化的 LC-MS/MS 方法（研发），以及 ii) 已在 PCL8 上验证的用于量化某些抗生素的方法，包括抗结核病和抗疟药（例如：大环内酯类、复方新诺明、头孢地洛、头孢比普、头孢呋辛、PAS、丙硫异烟胺、链霉素）；JAK 抑制剂包括芦可替尼；CFTR 调节剂；左西孟旦或天冬酰胺酶表型分析。v.2024.f